[发明专利]四吡啶基卟啉桥联十字形四核铂配合物及其制备方法和抗肿瘤活性

说明书

技术领域

本发明涉及一类利用超分子自组装来合成四吡啶基卟啉桥联的且具有优异抗肿瘤活性的四核铂配合物及其制备方法，具体涉及具有十字型结构的四核铂配合物的制备方法及其抗肿瘤活性。

背景技术

自从人们发现G-四链体DNA是潜在的抗肿瘤靶标以来，以G-四链体DNA为靶点设计新抗癌药物，是近年来癌症靶向治疗药物研究中的重要前沿领域之一。尽管G-四链体DNA的小分子稳定剂取得了很大的进展，但是如何获得亲和能力更高、选择性更好的小分子G-四链体DNA的配体/配合物，依然是化学家和生物学家面临的一个巨大的挑战。由于金属配合物具有很多有机小分子难以比拟的优点，如刚柔相济的几何结构变化和丰富的电化学性质，同时还具有光学、磁学以及催化等多种性能。在结合模式方面，金属配合物除了能与G-四链体DNA通过π-π堆积作用外，还能通过与碱基或者磷酸根骨架形成共价键的方式稳定G-四链体结构，进而达到抗肿瘤的效果。这均使得人们不断在金属配合物里寻找合适的抗肿瘤药物。

铂类配合物作为抗肿瘤药物的研究开始于二十世纪六十年代，在顺铂基础上铂类似物的设计合成与抗肿瘤活性筛选一直是抗肿瘤药物研究领域的热点。结构不同的各种铂类配合物其抗肿瘤活性也有高低之分，造成这种活性的差异与配合物结构的亲脂性有重要关系。而动力学惰性的Pt(II)配位构型为正方形，为我们下一步的自组装提供了一个模板。

桥联配体四吡啶基卟啉是一类由四个吡咯环通过吡啶次甲基相连形成的共轭骨架大环化合物，保证配合物具有一类独特的几何构型-十字型结构。在自然界，卟啉化合物构成了血红蛋白、细胞色素及叶绿素等生物大分子的核心部分，参与生物体内一系列重要过程。金属卟啉不仅具有独特的生物活性，而且与癌细胞有特殊的亲和力，在医学上用作抗癌药物。

本发明通过超分子自组装合成以四吡啶基卟啉为桥联的四核铂配合物，使其具有高的抗癌活性以及靶向性。

发明内容

本发明目的是提供具有抗肿瘤活性的四吡啶基卟啉桥联十字形四核铂配合物。

本发明的另一个目的在于提供该十字形四核铂配合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。发明通过设计出一类以四吡啶基卟啉为桥联配体且具有十字型结构的四核铂配合物，系统的总结该配合物的抗肿瘤效果，为发展新型抗肿瘤金属药物奠定理论基础。

本发明提供的抗肿瘤药物，是利用超分子自组装而成的四吡啶基卟啉桥联十字形四核铂配合物，结构通式如式I所示：   

                                                           

式I

其中，

发明所提供的四吡啶基卟啉桥联十字形四核铂配合物的制备方法，是利用超分子自组装，将单齿铂配体，与桥联配体即四吡啶基卟啉，组装成四吡啶基卟啉桥联十字型四核铂配合物，使得该配合物具有高的抗肿瘤活性。其合成方法是利用超分子自组装和Pt(II)的平面正方形的配位构型以及中间桥联配体四吡啶基卟啉独特的几何构型而制得的。

其反应通式如下：

一、四吡啶基卟啉桥联的四核铂配合物的合成：

   

反应式中，1表示桥联配体四吡啶基卟啉的结构式，2表示氯离子被硝酸根取代的单齿铂配体的结构通式，3表示产物四吡啶基卟啉桥联的四核铂配合物的结构通式；

反应步骤概述如下：

四吡啶基卟啉桥联的四核铂配合物的制备：

（1）单齿铂配体脱氯：将单齿铂配体溶于水中再加入硝酸银，在氮气保护下避光反应24-48小时，低温离心，弃去沉淀，保留清液；

（2）四吡啶基卟啉桥联的十字形四核铂配合物的制备：将四(4-吡啶基)卟啉TPyP溶解于三氟乙醇中，逐滴滴加入步骤（1）脱氯后的清液中；滴加完毕后再往体系中补加三氟乙醇至溶液呈澄清透明没有浑浊产生，整个反应在氮气的保护下，于60-80度避光反应2-4天；反应结束后，浓缩、沉淀、到四吡啶基卟啉桥联的十字形四核铂配合物；

其中步骤（1）低温离心的温度可以为3-6℃

步骤（2）所述的四(4-吡啶基)卟啉TPyP与步骤（1）单齿铂配体的摩尔比为0.2:1~0.25:1。步骤（2）反应完毕后，减压浓缩反应液，加入无水乙醇和无水乙醚的混合溶剂，立刻出现紫色沉淀；离心得到固体物质，真空干燥，即得到四吡啶基卟啉桥联的十字形四核铂配合物。

优选的制备方法如下：