[发明专利]左旋氨氯地平、阿利可仑和氢氯噻嗪复方降压药物

说明书

技术领域

本发明涉及降压药技术领域，特别地涉及左旋氨氯地平、阿利可仑和氢氯噻嗪复方降压药物。

背景技术

高血压病是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病，长期血压高可影响心、脑、肾等器官的功能，最终导致这些器官功能衰退。鉴于高血压的危害，因此如何寻找、发现安全、有效的抗高血压新药物成为药学工作者的重任，目前，抗高血压药物种类繁多，按作用机制分为利尿剂、肾上腺素受体阻滞药、钙通道阻滞药(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗药(ARB)等虽然市售的有很多降压药物，这些药物分别从不同途径产生降压作用。然而在临床治疗过程中，有很多病人仍然需要使用复方药物才能使血压降到理想的血压水平。复方降压药物分别从不同机理产生降压作用，其中抗高血压复方药物尤其是固定组方药物以其安全性、有效性、方便性以及提高患者依从性进和保证治疗的连续性等特点成为寻求治疗高血压的重要研究方向。

阿利克仑(aliskiren，1)，是瑞士诺华公司研发的抗高血压药，2007年先后在美国和欧盟批准上市。本品是一种口服有效的作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(Renin-angiotensin system，RAS)的非肽类。阿利克仑是一个直接的肾素抑制剂，可以降低血浆肾素活性(Plasma Renin Activity，PRA)，抑制血管紧张素原转化为Ang I，从源头上减少Ang II的生成，减少Ang I堆积后可能引起的旁路的激活，产生降低血压的作用。

左旋氨氯地平(L-amlodipine)是新一代的长效二氢吡啶类钙通道阻滞药(calcium channel blocker，CCB)，是氨氯地平(amlodipine)的更新换代产品，2001年国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市。左旋氨氯地平是通过手性拆分技术获得的氨氯地平的药理活性部分，相同剂量的左旋氨氯地平其药效为消旋体的2倍，是右旋体的1000多倍。由于去掉了几乎无药理活性且毒性较大的右旋部分，故左旋氨氯地平在保留氨氯地平全部药理优势的基础上提高了临床使用的安全性。左旋氨氯地平与钙通道结合位点亲和性高，通过半衰期长达49.6h，降压谷峰比高达67％，因此能24h平稳降压。左旋氨氯地平能阻断血管平滑肌的钙离子内流，扩张外周血管而产生降压作用；扩张冠脉降低冠脉血管阻力，增加冠脉血流量，缓解冠脉痉挛，改善心肌供氧，故能控制心绞痛，降低主要心血管事件的发生，而对心脏的传导和收缩功能无影响，因此可用于传导阻滞或心衰病人。此外，能够扩张肾小球出球小动脉，使肾小球毛细血管内压恢复正常，减轻肾损害，降低尿蛋白，同时因其降压作用强而被广泛用于合并肾功能损害的高血压病人。它还能降低颈动脉内膜厚度，改善血管内皮功能而对糖、脂代谢无明显影响，可安全地用于糖尿病、血脂异常及肾功不全病人。

氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide，HYD)属于利尿类降压药具有利尿和降压作用，(1)利尿作用，使尿钠、钾、氯、磷和镁等离子排泄增加，而对尿钙排泄减少。本类药物作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na⁺-K⁺交换，K⁺分泌增多。其作用机制尚未完全明了。本类药物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解释其对近端小管的作用。本类药还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na⁺、Cl^-的主动重吸收。(2)降压作用。除利尿排钠作用外，可能还有肾外作用机制参与降压，可能是增加胃肠道对Na+的排泄。(3)对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响。由于肾小管对水、Na⁺重吸收减少，肾小管内压力升高，以及流经远曲小管的水和Na⁺增多，刺激致密斑通过管-球反射，使肾内肾素、血管紧张素分泌增加，引起肾血管收缩，肾血流量下降，肾小球入球和出球小动脉收缩，肾小球滤过率也下降。