[发明专利]霉酚酸衍生物Penicacids A、B、C及其在制备免疫抑制药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类霉酚酸衍生物Penicacids A、B、C及其在制备免疫抑制药物中的应用。 

背景技术：

目前临床上，如果疾病无法用化学疗法治愈，则采用移植他人健康脏器来代替病体脏器或部分病体脏器的办法。对于肝脏、肾脏、心脏、角膜等移植的研究正在进行，器官移植的病例也在增加。然而，移植他人器官时最大的问题是自体的免疫排斥反应。因此，从20世纪70年代开始，科学家们进行了免疫抑制剂的研究，以防止被移植者的排斥反应。 

霉酚酸(MPA)是在短密青霉(Penicillium brevicompactum)的发酵液中发现的活性物质，具有抗细菌、抗病毒、抗肿瘤等多种活性。在1968年，霉酚酸被首次发现具有IMPDH抑制活性，在20世纪80年代，科学家们发现霉酚酸对小鼠具有免疫抑制活性。1998年，其衍生物2-吗啉基乙酯由FDA批准作为临床药物，商品名骁悉(CellCept)，主要用于肾脏及心脏移植术后器官排斥的预防，并能与环孢霉素合用，降低后者的剂量和毒性。 

发明内容：

本发明的第一个目的是提供具有免疫抑制活性的霉酚酸衍生物Penicacids A、B、C及其药用盐。 

本发明的霉酚酸衍生物Penicacids A、B、C及其药用盐，其结构如式(I)和(II)所示： 

式(I) 

其中，Penicacids A：R₁＝CH₃，R₂＝OH；Penicacids B：R₁＝H，R₂＝OGlu； 

Penicacids C如式(II)所示： 

式(II)。 

本发明人在海洋真菌活性次级代谢产物筛选的基础上，发现真菌(Penicillium sp.)SOF07的发酵提取物采用HPLC-UV指导分离，分离纯化到3个活性化合物，经结构分析，3个活性化合物为霉酚酸的衍生物-Penicacids A、B、C，具体结构如式(I)和(II)所示。通过对Penicacids A、B、C进行免疫抑制活性评估，发现Penicacids A、B、C对次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)有明显抑制作用，尤其是化合物Penicacids B具有良好的抑制活性。由此可见，本发明的霉酚酸衍生物Penicacids A、B、C具有免疫抑制活性。 

因此本发明的第二个目的是提供霉酚酸衍生物Penicacids A、Penicacids B或Penicacids C，或其药用盐在制备免疫抑制药物中的应用。 

本发明的第三个目的是提供一种免疫抑制药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成分的Penicacids A、Penicacids B或Penicacids C，或其药用盐，和药学上可以接受的载体。 

本发明的霉酚酸衍生物Penicacids A、B、C是新的化合物，具有免疫抑制活性，可以用 于制备免疫抑制药物，用于肾脏、肝脏等器官移植中作为抑制药物。因此本发明为开发新的免疫抑制药物提供了备选化合物，为用于肾脏、肝脏等器官移植提供了更多的免疫抑制药物选择。 

本发明使用到的海洋真菌(Penicillium sp.)SOF07，该菌株保存中国科学院应用微生物研究网络海洋微生物研究中心，地址：中国广东省广州市海珠区新港西路164号，邮编：510301，该菌株是对外销售的，公众可以从该保藏中心购买到该菌株。 

具体实施方式：

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。 

实施例1： 

Penicacids A、B、C的制备和结构鉴定 

一、Penicacids A、B、C的制备 

1.种子培养： 

(1)配制种子培养基：土豆(去皮)200g，葡萄糖20g，海盐30g，加水定容到1L，平均分装于10个500mL的锥形瓶中，121℃灭菌25分钟，获得灭菌的种子培养基。 

(2)种子的培养：将海洋真菌(Penicillium sp.)SOF07的菌株接入到上述种子培养基中，在28℃的温度下，置摇床上以150rpm的转速，培养48小时得种子培养液。 

2.固体发酵培养：