[发明专利]一种人类多肽在制备免疫调节剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及人类多肽，具体是一种人类多肽在制备免疫调节剂中的应用。

背景技术

免疫系统由免疫器官（如胸腺、脾脏）、免疫组织（皮肤、粘膜组织）、免疫细胞（如T、B淋巴细胞）、免疫因子（如白介素IL、干扰素IFN、肿瘤坏死因子TNF-a、TGF-b）等组成，维持着机体对感染性抗原的反应和自身耐受的平衡。在正常情况下，机体通过免疫调控机制和适度的免疫应答，识别自体抗原与异体抗原，防止病原微生物的入侵，监视并清除机体内癌变的细胞，并保持内环境的稳定。[Sakaguchi,2005;Sakaguchi et al,2008]

调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）是体内一种具有独特调节作用的特异性T细胞亚群，该类T细胞在维持和调节免疫平衡状态中起着重要作用。天然的Treg起源于胸腺，表达CD4+CD25；获得性Treg可在外周由CD4+CD25- T细胞诱导产生，其分子表面表达特异性的转录抑制因子Foxp3，又可表达CD4、CD25、CD152等膜分子，主要功能具有免疫抑制性（suppressive）和免疫无能性（anergic）。[Sakaguchi,2000,2003,2005;Sakaguchi and Powrie,2007;Sakaguchi et al.,2008]

 FoxP3是控制Treg发生发展的最主要转录因子，在CD4+CD25+调节性Ｔ细胞的形成和功能方面起中枢作用。体内胸腺和外周CD4+CD25+调节性Ｔ细胞富含FoxP3；人为破坏小鼠FoxP3基因导致小鼠出现致死性炎症性疾病；患有FoxP3基因突变的病人临床表现（如胸腺萎缩、脾脏肿大、淋巴结生发滤泡增生、新生儿糖尿病、甲状腺功能低下、胃肠炎、贫血、血小板减少等）与CD4+CD25+调节性Ｔ细胞缺陷小鼠出现的诸多免疫疾病相似。FoxP3是Treg的最重要的功能标志，检测FoxP3表达可作为判定Treg数量和功能的方法。[Sakaguchi,2003;Ko et al., 2005;Setoguchi et al., 2005;Sakaguchi et al., 2006;Nomura and Sakaguchi,2007;Ono et al., 2007;Onishi et al., 2008;Sakaguchi et al., 2010]

Treg细胞在维持自身免疫稳定、预防自身免疫性疾病以及控制移植排斥反应等免疫调节方面发挥非常重要的保护作用。在自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植术后免疫排斥反应、移植物抗宿主反应（GVHR）等免疫病理过程中，Treg细胞数量较健康人明显减少，并且缺乏正常免疫调节活性。将CD4+CD25+ Treg细胞缺陷小鼠的T细胞转移至裸鼠中会导致许多自身免疫病，而预先输入Treg细胞可预防这类疾病的发生；将正常小鼠脾脏的Treg细胞去除后转移给同基因型T细胞缺陷小鼠，将导致各种器官特异性自身免疫病（包括I型糖尿病、甲状腺炎和胃炎）和系统性消耗疾病，而注射CD4+CD25+Treg细胞群可以抑制这些自身免疫病的发生，从而证明了Treg细胞具备免疫调节能力，可以预防自身免疫病的发生。[Sakaguchi et al., 1985;Sakaguchi and Sakaguchi, 1988;Sakaguchi et al., 1995;Sakaguchi,2005;Setoguchi et al.,2005]

研究显示，通过诱导Treg细胞介导的免疫抑制和免疫适应，可以有效地改善自身免疫性疾病（如NOD小鼠I型糖尿病）、过敏性疾病（如哮喘）、移植免疫排斥反应、GVHR等免疫病理。[Singer et al., 1993;Sgouroudis and Piccirillo,2009;Fan et al.,2010;Gaidot et al.,2011;Leslie,2011]