[发明专利]抗肠病毒71(EV71)己内酰胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明是关于治疗肠病毒71(EV71)感染的式(M)化合物、药物组合物，以及这类化合物的合成方法、制剂方法和用于这些合成中的化合物。具体地，本发明提供一类己内酰胺类化合物，含有这类化合物的药物组合物及这类化合物治疗EV71感染的方法。

发明背景

手足口病(Hand-Foot-Mouth disease，HFMD)又名发疹性水疱口腔炎，是由肠道病毒引起的全球性常见传染病，世界大部分国家和地区均有此病流行的报导。该疾病主要通过粪-口途径和呼吸道进行传播，传染性强、极易导致流行或暴发。手足口病以婴幼儿发病为主，大多数患者症状轻微，以发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要特征。少数患者可并发无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹、呼吸道感染和心肌炎等，个别重症患儿病情进展快，易发生死亡。少年儿童和成人感染后多不发病，但能够传播病毒。临床表现以发热和手、足、口腔等部位的皮疹为主要临床特征，更为严重的是，病毒还可以侵犯患者呼吸系统、中枢神经系统等引起脑炎、肺水肿、弛缓性麻痹、心肌炎等症状，病情进展块，容易发生死亡。东南亚和中国一直以来都是人手足口病的高发地区，特别是近些年来，随着人员流动、病毒变异等多种因素的共同影响，该疾病在我国山东、河南、台湾等省份发生了大爆发，造成了上千例的婴幼儿死亡病例，给患儿家庭带来了巨大的经济和精神损害。

引发手足口病的肠道病毒有20多种，肠道病71型以及柯萨奇病毒A组的16、4、5、9、10型，B组的2、5型均为手足口病较常见的病毒，其中最常见的是肠道病毒71型(EV71)和柯萨奇病毒A16型(CoxA16)。病毒学和流行病学的研究证实，人肠道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)是近年来爆发的人手足口病的主要病原体，同时还能引起无菌性脑膜炎(aseptic meningitis)、脑干脑炎(brain stem encephalitis)和脊髓灰质炎样的麻痹(poliomyelitis like paralysis)等多种与神经系统相关的疾病。EV71近年来已经引起多次流行，研究发现EV71的基因型在流行中不断变化，某些位点的基因突变引起EV71的致病性的改变，因此EV71的防治面临着相当大的压力。目前尚未阐明EV71病毒形成病毒持久性及引起手足口病的具体机制，临床上仍缺乏特异、有效的治疗药物，只能采取中药或其他抗病毒药进行治疗，研究表明，相当多的参与者对该治疗没有产生有利的效果，临床上不断出现死亡病例。因此，需要发展具有高效的特异性的用于手足口病的抗EV71病毒制剂。

EV71是1969年Schmit等人首次从患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离得到，属于小RNA病毒科肠病毒属，病毒颗粒为典型的正二十面体结构。其基因约由7408个核苷酸组成，属单股正链RNA病毒，仅含有一个开放读码框(open-reading framc，ORF)，编码2194个氨基酸构成的多聚蛋白(polyprotein)，在基因组两侧分别为746bp的5’非编码区(UTR)和83bp的3’非编码区。EV71基因组编码的多聚蛋白(polyprotein)约含2193个氨基酸。在受感染的细胞内，该多聚蛋白被水解成为P1、P2、P3三个前体蛋白。经过细胞和病毒的蛋白酶进一步的剪切，P1前体蛋白可以进一步成熟为VP1、VP2、VP3和VP4四个病毒结构蛋白，负责病毒颗粒的装配和稳定；P2前体蛋白则进一步成熟为非结构蛋白(non-structural protein，nsp)2A(特异性蛋白酶)、2B和2C：P3前体蛋白则用以形成非结构蛋白3A、3B(VPg，5’末端结合蛋白)、3C(特异性蛋白酶)和3D(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)。

在七个非结构蛋白中，3C蛋白酶被认为主要行使特异性蛋白酶的功能，属于半胱氨酸蛋白酶，其活性中心是Cys147，His40，Glu71组成的催化三联体，负责特异性地将病毒所编码的各个蛋白质从多聚上切割下来，形成具有独立功能的蛋白质，因而一旦这个蛋白的功能丧失，则病毒进一步的转录和复制将无法正常继续进行。因此可被特异性识别的选择性小分子抑制3C蛋白酶的作用是治疗EV71病毒感染的有效手段，3C蛋白酶成为治疗手足口病的重要药物靶点。

本发明基于EV71 3C蛋白酶的晶体结构特征，通过结合活性区域的结合位点，设计一系列含六元内酰胺类3C蛋白酶抑制剂。

本发明的第一个优点是其提供的己内酰胺类抑制剂，可有效抑制EV71 3C蛋白酶。