[发明专利]一种具有协同作用的治疗t(11;17)急性早幼粒细胞白血病的组合药物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗癌症的组合药物，具体地说，是一种具有协同作用的治疗t(11;17)急性早幼粒细胞白血病的组合药物及其应用。

背景技术

急性髓细胞白血病（AML）是一种异质性的恶性血液肿瘤，也是发生在成人中最普遍的急性白血病种类。据资料记载，仅2003年就有大约11,000个美国人被诊断为AML，其中大约75%的病人最终由于该病死亡。而在中国，每年新增急性白血病患者达四万名之多。急性早幼粒细胞性白血病（APL）是一种常见的血液恶性肿瘤，占AML的10-15%，临床表现为粒细胞分化被阻滞于早幼粒细胞阶段，造血细胞的正常分化以及凋亡途径受阻，导致骨髓及外周血中不成熟的原始细胞大量积累，影响了正常血细胞的生成与功能，导致患者出血、贫血并易发感染，常伴有严重出血症状及播散性血管内凝血（DIC），白血病细胞会在肝、脾等其它脏器浸润、播散，最终使器官功能衰竭而导致病人死亡。

95%以上的APL病人携带有典型的t(15;17)(q22;q21)染色体易位，该易位形成的PML-RARα融合基因被证实具有致白血病潜能。二十世纪八十年代后期，全反式维甲酸（ATRA）介导的细胞分化作用为APL的治疗带来了革命性的变化。ATRA联合传统化疗可使90-94%APL病人完全缓解，五年无病生存率达到75%。而九十年代出现的应用三氧化二砷（ATO）联合应用ATRA，辅以化疗，不仅克服了单用ATRA伴随的维甲酸综合症，而且降低了ATRA耐药导致的复发，病人五年无病生存期可以达到90%以上，使APL成为临床上首个可以被治愈的白血病类型。研究发现，ATRA处理可以特异地降解PML-RARα融合蛋白，使PML-RARα对野生型PML和RARα的显性负抑制作用被解除。而ATO在低剂量可部分诱导APL细胞分化，高剂量则可诱导白血病细胞凋亡。ATRA和ATO相继应用于t(15;17)APL的治疗，开创了诱导分化和靶向治疗的先河，实现了白血病细胞在体内外分化诱导剂作用下，向正常造血细胞分化。

然而携带t(11;17)染色体易位的APL患者，虽然与典型的t(15;17)的患者具有类似的临床表型和免疫组化标志，但对于诱导分化治疗的反应性却与t(15;17)APL患者有着明显的差别，病人对于ATRA天然耐药，对ATRA/ATO治疗方案反应性差。此外，由于t(11;17)APL患者对细胞毒性化疗也存在自身耐受，导致了较差的临床预后，大多数患者在临床诊断一年内死于白血病进展。其分子病因的差异在于t(11;17)形成PLZF-RARα融合基因，相应融合蛋白与转录抑制物NCoR1有额外的结合位点。尽管病理性PLZF-RARα融合蛋白的RARα部分可受ATRA调节，但PLZF部分亦能同NCoR1结合且对ATRA不敏感。因此即使在药理浓度的ATRA作用下，PLZF-RARα无法完全释放NCoR1，染色质结构仍处于抑制状态而产生对ATRA的天然耐药，寻找针对t(11;17)APL这一特殊亚型的有效治疗方案势在必行。

应用携带PLZF/RARα融合基因的APL模型，我们对常用的细胞分化诱导剂及信号通路调节剂进行了筛选试验，这些药物包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（SAHA，TSA，VPA），蛋白激酶C调节剂（PMA，DMSO），蛋白激酶A激活剂（8-CPT-cAMP）和中草药衍生化合物（oridonin）等。从中发现：8-CPT-cAMP作为一种高效的选择性蛋白激酶A（PKA）途径激动剂，可以显著地增强ATRA在这种耐药白血病细胞中的分化诱导作用，逆转耐药白血病细胞对ATRA的耐药。除了在细胞水平上观察到ATRA诱导分化作用之外，8-CPT-cAMP还显著促进ATRA对其下游造血调控关键性基因的转录活化作用，即在分子生物学水平回复了ATRA的生化作用，实现耐药逆转。然而，它们联合使用对t(11;17)APL的疗效评价以及可能作用机制尚无相关报道。

中国专利文献CN1304053C公开了一种可治愈急性早幼粒细胞白血病的组合药物，通过联合应用ATRA和As₂O₃两种药物，从诱导分化和诱导凋亡两个不同的角度，并结合联合化疗的方法去消除白血病细胞的克隆，最终达到治愈急性早幼粒细胞白血病的目的。但是关于一种具有协同作用的治疗t(11;17)急性早幼粒细胞白血病的组合药物及其应用目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种具有协同作用的治疗t(11;17)急性早幼粒细胞白血病的组合药物。

本发明的再一的目的是，提供一种组合药物在制备治疗t(11;17)急性早幼粒细胞白血病药物中的应用。