[发明专利]喹唑啉衍生物的制造方法

说明书

本申请是申请日为2008年8月15日、申请号为200880022081.8(国际申请号为PCT/JP2008/064620)、发明名称为“喹唑啉衍生物的制造方法”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺的制备方法及其中间体。

背景技术

期望具有磷酸二酯酶4(PDE4)抑制作用的化合物对特应性皮炎等过敏性疾病的治疗有用。例如，在专利文献1中公开了具有下述结构式的化合物作为具有PDE4抑制作用的化合物。

上述化合物可以经由[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺合成，专利文献1中所公开的[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺的合成方法如下述方案所示。即，以2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉为起始物质，经由具有硝基的化合物而得到。

专利文献1：国际公开第99/37622号说明书

发明内容

作为比专利文献1中记载的化合物更优异的PDE4抑制剂，本发明人等发现了甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(terephthalamic acid)等。该化合物可以由4-氯羰基苯甲酸甲酯与[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺的偶联反应合成。从经由有爆炸性的具有硝基的化合物、必须通过柱色谱精制、以及整体收率低等观点考虑，上述专利文献1中记载的[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺的合成方法作为工业制造方法不能说一定是妥当的。

因此，本发明的目的在于提供一种可工业利用的[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺的制备方法。此外，本发明的其他目的在于提供可用于该制备方法的制备中间体。

本发明人等经潜心研究的结果得到了本发明。

即，本发明提供以下[1]～[4]：

[1]、[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺的制备方法，所述方法包括使下述通式(I)表示的化合物进行与甲胺的反应步骤以及根据需要的脱保护步骤。

(式中，L表示氨基的保护基)

[2]、权利要求1所记载的制备方法，其特征在于，所述通式(I)表示的化合物由2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与下述通式(II)表示的化合物反应而得到。

(式中，L表示氨基的保护基)

(式中，L表示氨基的保护基，X表示-B(OH)₂、-B(OR¹)(OR²)(此处，R¹以及R²分别独立表示氢原子或C_1-6烷基、或者R¹与R²成为一体表示二甲基亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或2，3-二甲基-丁烷-2，3-二基)或-BF₃M(此处，M表示钠或钾。))

[3]、根据权利要求1或2所记载的制造方法，其中，L为甲酰基、叔丁氧基羰基或乙酰基。

[4]、选自下列化合物中的一种：叔丁基[3-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯基]氨基甲酸酯、N-[3-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯基]甲酰胺或N-[3-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯基]乙酰胺。

根据本发明，发现了收率高、纯度高、可工业利用的[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺的制备方法。此外，本发明还可以提供可用于上述制备方法的制备中间体。

附图说明

[图1]是表示噁唑酮诱导小鼠抓挠行为的次数的图。

[图2]是表示噁唑酮诱导小鼠的皮肤症状(1日后)的观察结果的图。

具体实施方式