[发明专利]含有肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体涉及含有肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。 

背景技术

世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至1000万。其中肺癌为常见的恶性肿瘤之一，源于各级支气管上皮，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌；结肠癌的发病与环境、生活习惯，尤其是饮食方式有关，一般认为高脂肪饮食和纤维素不足是主要发病原因，随着生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上升趋势；卵巢癌为发生于卵巢组织的恶性肿瘤，在妇女生殖道瘤中是造成死亡原因最高的一种肿瘤；神经胶质瘤是起源于神经胶质细胞，发生于神经外胚层的肿瘤，其主要特征是肿瘤细胞弥漫性浸润生长、无明确边界、无限增殖并具有高度侵袭性。尽管近年来神经外科手术技巧不断完善、放疗精确定位及化疗药物的不断研发，但胶质瘤患者的愈后仍然差强人意，因此研究胶质瘤的治疗药物迫在眉睫。 

目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多由于毒性较大，病人不耐受。随着肿瘤分子生物学研究的深入，对肿瘤的发生发展的分子机制越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药 物具有选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。 

肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor，HGF)通过与其靶细胞上特异的受体(肝细胞生长因子受体cMet)结合后具有促进细胞分裂、运动和成形的能力。cMet是原癌基因cMet编码的蛋白，是一类具有自主性磷酸化活性的跨膜受体。HGF和cMet结合后诱导胞膜上cMet受体酪氨酸磷酸化，并通过多种细胞内信号转导途径发挥HGF的生物学效应，在肿瘤细胞的发生、迁徙及转移过程中发挥了重要的作用。因此，抑制cMet的活性可能会对肿瘤细胞的发生、侵袭和转移起到重要的干预作用。在研的或已进入临床研究的cMet抑制剂有PF-2341066、EMD-1214063、XL-184或ARQ-197等。 

细胞凋亡(程序细胞死亡)是机体清除异常或不需要的细胞的自然途径，若其受到影响则可能导致各种疾病如癌症的发生。Bcl-2家族蛋白是凋亡的重要调节剂，其中Bcl-2和Bcl-xL在多种类型的肿瘤中过量表达，被认为可能与肿瘤的发生、发展及耐药性产生有关，故针对Bcl-2和Bcl-xL抗凋亡蛋白的药物开发成为近年来抗肿瘤治疗的研究热点。ABT-263和ABT-737是由美国雅培(Abbott)制药公司开发的小分子Bcl-2抑制剂，对多种肿瘤作用显著，且可口服使用，具有良好的应用前景。 

随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。然而，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，因此联合用药针对多靶点进行靶向治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，而且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。 

发明内容

针对以上技术缺陷，本发明提供一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体为含有肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑 制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。 

本发明含有肝细胞生长因子受体抑制剂和Bcl-2抑制剂的药物组合物中，所述肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂可以为任何结构类型的cMet抑制剂的药物，如PF-2341066、EMD-1214063、XL-184或ARQ-197等，或上述化合物相应的结构类似物、衍生物等；Bcl-2抑制剂可以为ABT-263或ABT-737，或两者相应的结构类似物、衍生物。 

本发明药物组合物中的肝细胞生长因子受体抑制剂优选为PF-2341066、XL-184、ARQ-197或EMD-1214063，其相应的结构式如式I-IV所示。