[发明专利]一种布洛芬钠脂质体固体制剂及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种布洛芬钠的新制剂，具体涉及一种布洛芬钠脂质体及其固体制剂和制法，属于医药技术领域。

背景技术

布洛芬，即2-(4-异丁基苯基)丙酸是一种已知的具有镇痛、消炎和解热特性的药物，其特别用于治疗炎性疾病和抗疼痛，如风湿性疾病、头痛、偏头痛、牙痛、背痛、肌肉疼痛、手术后疼痛等。其治疗有效形式为S(+)-布洛芬，而R(-)-对映体几乎无效，但它能在体内部分地转化为有效的S(+)-形式。

布洛芬钠是一种具有镇痛、消炎和解热特性的药物，其特别用于治疗炎性疾病和抗疼痛，如风湿性疾病、头痛、偏头痛、牙痛、背痛、肌肉疼痛、手术后疼痛等。布洛芬钠的镇痛、消炎作用机制尚未完全阐明，可能作用于炎症组织局部，通过抑制前列腺素或其他递质的合成而起作用，由于白细胞活动及溶酶体酶释放被抑制，使组织局部的痛觉冲动减少，痛觉受体的敏感性降低。治疗痛风是通过消炎、镇痛、并不能纠正高尿酸血症。治疗痛经的作用机理可能是前列腺素合成受到抑制使子宫内压力下降、宫缩减少。

布洛芬钠的治疗效果在很大程度上取决于对其药物制剂的设计。重要的是，供口服用药的布洛芬钠化合物的形式应可提供高生物利用度，以使布洛芬钠进入血液的吸收达到最大化，而保留在胃肠道中的布洛芬钠的量达到最小化。

目前国外上市销售的布洛芬钠制剂主要有片剂、胶囊剂和颗粒剂，但是上述制剂毒副作用较明显，长期放置稳定性不高，影响了临床应用。

根据已发表的文献，由布洛芬钠制得的固体剂型在药物动力学方面占有优势(即，它们比布洛芬的其它固体剂型能更迅速地进入血流并达到峰值)。然而，尽管在该领域有深入的研究，但是使用常规方法由布洛芬钠形成固体剂型仍有困难。

困难之一是布洛芬钠的流动特性差，因此甚至当与诸如硅胶或滑石之类的常规抗结块剂共混时也往往容易结块。即使用流动改进剂进行配制，布洛芬钠较差的流动特性也可能导致在所制的诸如片剂和囊片剂之类的固体剂型中产生不稳定的重量变化。

形成布洛芬钠片剂的另一困难是布洛芬钠倾向于在旋转式压片机的冲头表面形成薄膜敷层。由于这种薄膜敷层降低所形成片剂或囊片剂的光亮度或光泽，因此尽管在不过量时，这种薄膜敷层也是不可取的。如果在冲头表面上形成过多的敷层，会遇到许多操作困难。首先，会在所形成的片剂或囊片剂上出现缺陷。其次，会导致冲头操作的不稳定。第三，也可能产生不可接受的片剂的重量变化。

另一方面，洛芬钠的二水合物几乎不再具有吸湿性，在室温、90％RH的相对湿度水平下仅再吸收小于0.5％重量的水。例如，水含量在13-14％重量范围内的布洛芬钠水合物在40℃和75％RH下开放贮存6个月以上不再吸水。相当常见的是，布洛芬钠从生产商处出货时水含量并不与二水合物相当，因为在40-50℃下干燥时容易失去结晶水且该物质经干燥容易变成一水合物形式。

因此，找到一种形成布洛芬钠组合物的方法，尤其找到一种由布洛芬钠制备的固体制剂的方法也是非常必要的。

专利文献CN102099017A公开了一种高含量布洛芬钠颗粒、其制备及其在制备非泡腾固体剂型中的用途。具体涉及由布洛芬钠盐二水合物制得的高含量布洛芬药剂颗粒，涉及制备这种颗粒的方法技术，以及涉及这种颗粒在制备口服用非泡腾固体剂型中的用途。然而上述方法制备的布洛芬钠制剂，虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定得优点；但药品的溶出度和生物利用度仍有待提高，且药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放。

脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

如果能将布洛芬钠制成脂质体，则有望克服现有的布洛芬钠制剂存在的一系列问题，提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，提高生物利用度，降低毒副作用，改进治疗速度和治疗效果。