[发明专利]一种阿戈美拉晶型I的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域和医药领域，具体涉及阿戈美拉汀Ⅰ型晶的制备方法，该方法所得的晶型I纯度高、重现性好。

背景技术

阿戈美拉汀(Agomelatine)，化学名为：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基) 乙基]乙酰胺，结构如式I所示，可按EP0447285中公开的方法制备得到，

阿戈美拉汀是褪黑色素1，2（MT1，MT2）受体激动剂，同时也是5羟色胺2c（5HT2C）受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5HT浓度，因而没有5羟色胺再摄取抑制剂类药物和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，对以下病症如紧张、疲劳、睡眠紊乱和焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、失眠、疼痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性老化有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环紊乱有改善或治疗作用。在另一活性领域还可用于治疗性功能障碍，具有排卵抑制和免疫调节的性质，并且还可以用于治疗癌症。

阿戈美拉汀属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。

鉴于这种化合物的药用价值，如果能成功的制备Ⅰ型晶，并将Ⅰ型晶制备工艺稳定，进行产业化生产是很重要的。

阿戈美拉汀Ⅰ型晶最早是被Tinant等人（Actacryst，1994，c50，907-910）披露并对Ⅰ型晶进行了详细的描述。中国专利公开号CN1017046763描述了制备阿戈美拉汀Ⅰ型晶的方法，它是将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，滤液在搅拌下滴入水中，析出固体，干燥。CN101781226是将阿戈美拉汀粗品溶于DMF中，过滤，滤液倒入快速搅拌的蒸馏水中，维持15-45分钟，过滤，干燥。CN101921205是将阿戈美拉汀加入酰胺和水的混合溶剂中，加热使其溶解，然后降温，析出晶体，干燥所得固体。WO2011054917披露一种制备阿戈美拉汀晶型I的方法，将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，滤液滴加到冰水体系中，析出固体，干燥。

CN1017046763、CN101781226都是利用阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂，不溶于水的性质，先将阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂中，然后滴加入大量的水中，使亲水性有机溶剂瞬间被大量水稀释，析出阿戈美拉汀Ⅰ型晶；WO2011054917也是利用阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂，不溶于水的性质，先将阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂中，区别在于是滴加到冰水中，析出阿戈美拉汀Ⅰ型晶；CN101921205采用结晶的方式，以特定的溶剂、温度、溶剂量直接结晶得到阿戈美拉汀Ⅰ型晶。但本发明人在研究中发现，采用CN1017046763、CN101781226、WO2011054917、CN101921205披露的方法，难以获得单一的阿戈美拉汀晶型I，也不能得到高纯度的阿戈美拉汀Ⅰ型晶，且重现性差，不能放大，因此，不适合大规模的工业化生产。因此，寻找一种能获得高纯度的阿戈美拉汀Ⅰ型晶，或重现性非常好的工业化制备方法是非常必要的，本发明人为此开发出了一种克服现有技术不足且又不同于现有方法的制备阿戈美拉汀Ⅰ型晶的方法，并获得成功。

发明内容

本发明的目的提供了一种制备阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，该方法克服了制备阿戈美拉汀晶型Ⅰ的现有技术重现性差、纯度不高、不适合工业化生产等问题，本发明的方法得到的阿戈美拉汀Ⅰ型晶质量优良、纯度高、单一性好，工艺重现性好。

为实现上述本发明的目的，提供了如下技术方案。

一种制备阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，包括以下步骤：

a、将阿戈美拉汀溶于至少一种亲水性有机溶剂形成溶液；

b、将溶液在搅拌下滴入含有至少一种非水溶性溶剂和冰水的混合溶剂体系中；

c、滴加完毕后，再加入至少一种低极性有机溶剂，分离出固体结晶。

上述本发明的方法，在步骤b的混合溶剂体系中还进一步包含至少一种亲水性有机溶剂。

上述本发明的方法，步骤b的混合溶剂体系的温度为2℃～-12℃，优选0～-12℃

在一具体实施方案中，本发明的制备阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，包括以下步骤：

a、将阿戈美拉汀溶于至少一种亲水性有机溶剂形成溶液；