[发明专利]一种伏立康唑纳微复合粉体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种伏立康唑纳微复合粉体及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

伏立康唑(voriconazole)，化学名：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，它是由美国辉瑞制药公司所开发的第二代三唑类广谱抗真菌新药，于2002年上市。伏立康唑是氟康唑的衍生物，它的化学结构是在氟康唑结构中加入一个甲基并用氟代嘧啶环取代了三唑环，其分子结构如下所示：

伏立康唑作为一种新型广谱抗真菌药，其体内外抗真菌活性强大，对广泛的致病性酵母、丝状真菌和二形真菌等均具有活性，且对耐药性真菌亦有效。研究表明，伏立康唑的抗菌谱类比伊曲康唑更好，已成为侵入性曲霉病的一线治疗药物。伏立康唑在水中的溶解度低，约为0.2mg/mL，制成口服固体制剂，溶出度较低，生物利用度差。为提高其生物利用度，辉瑞公司的注射剂采用磺丁-β-环糊精为增溶剂。但是，磺丁-β-环糊精具有一定的生理毒性。为解决上述问题，当前公开文献主要有三类方法：第一类是以环糊精或吐温等辅料作为增溶剂，如CN200410098736用羟丙基-β-环糊精为辅料，制备了冻干粉针剂；CN200510068033添加了环糊精、吐温等辅料；CN200510095595公开了一种以环糊精为辅料，同时使用有机溶剂制备了伏立康唑注射剂的方法；CN200710143810和CN200910019770制备的伏立康唑包合物同样添加了环糊精类辅料；上述方法虽然取代了磺丁-β-环糊精，但是由于环糊精和吐温等辅料也具有较强的生理毒性，因此不能广泛应用；第二类是以有机溶剂作为溶媒，如专利CN200610085363、CN200510095595，这些方法虽然没有使用环糊精和吐温等毒副作用较大的辅料，但是，有机溶剂也具有一定的毒副作用。第三类是以泊洛沙姆等辅料作为增溶剂，如WO2010084505A2、CN200710122140，但是泊洛沙姆并不适用于注射剂。

研究表明，对于水难溶性药物，溶出过程是限制其生物利用度的主要因素。根据Ostwald Freundrich方程，药物溶出速率和药物颗粒大小呈反比，降低药物颗粒粒径可以大幅提高其溶出速率，从而显著提高药物的生物利用度。因此，将难溶性药物纳微化，是提高药物溶出度的有效的途径。已有许多采用药物纳微化的方法来提高药物溶出度的报道，如专利CN 101322682A，专利CN101203223，专利CN 101106451A，美国专利2006/0280786A1等。而目前还未见关于伏立康唑纳微化的相关报道。

基于上述问题，本发明提供一种伏立康唑纳微复合粉体及其制备方法，通过将伏立康唑颗粒纳微化，提高其比表面积，可使其分散在水中即得透明的分散液。制备过程中不使用吐温、环糊精等毒副作用较大辅料，且不需要以有机溶剂为溶媒，所制备的药物复合粉体，毒副作用低，可广泛应用于注射剂、片剂、胶囊、软胶囊、乳剂、口服溶液剂、混悬剂等多种剂型，工艺简单，无需特殊设备，适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种伏立康唑纳微复合粉体及其制备方法，该复合粉体所使用的辅料为FDA批准的常用药用辅料，已经广泛应用于多种药品，安全性高，不包含环糊精、吐温等副作用较大的辅料，也不需要以有机溶剂作为溶媒，将复合粉体分散在水中即可得到药物浓度高、颗粒平均粒径小、且透明的分散液。与现有公开的文献相比，本发明所制备的伏立康唑复合粉体副作用更小，应用更广泛，而且制备方法简单易行，适于工业化生产。

本发明的伏立康唑纳微复合粉体，其组成包括：主药伏立康唑和药用辅料，其中伏立康唑的质量百分含量为1-20％，药用辅料的质量百分含量为80-99％，复合粉体在水中分散后伏立康唑颗粒平均粒径为50-500nm；

所述的药用辅料包括聚乙二醇400、卵磷脂、油酸钠、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、甘油中的几种，上述辅料均为FDA批准的常用药用辅料，已广泛应用于多种药物制剂，无毒副作用，摒弃了吐温、环糊精等毒副作用较大的辅料，药品安全性更高；

上述辅料优选用量为：以伏立康唑质量为基准，聚乙二醇400 1-10倍；卵磷脂0-2倍；油酸钠0.1-4倍；聚乙二醇硬脂酸酯1-10倍；聚氧乙烯蓖麻油0-5倍，甘露醇1-40倍，葡萄糖0-40倍，海藻糖0-10倍，甘油0-5倍。

本发明的伏立康唑纳微复合粉体制备步骤如下：

A：将伏立康唑溶解在与水互溶的有机溶剂中制成药物溶液；