[发明专利]一种化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体的说是涉及一种化合物及其制备方法 和应用。

背景技术

恶性肿瘤，即我们常说的癌症，其是严重威胁人类健康的重大疾病之一， 全世界每年有700万人死于该病。在我国各种死因中，恶性肿瘤排在第二位， 部分城市已排在首位。近20年来，恶性肿瘤的发病率和死亡率呈明显上升趋 势。因此，研究其有效的治疗方法一直是医学研究领域的重要问题之一。

当下，癌症的治疗方法主要有化学手术治疗、放射治疗、骨髓移植、光 动力学治疗等，但是这些治疗方法，在杀死肿瘤细胞的同时，也会对正常机 体造成极大的损害，副作用很大，且给患者带来了精神上和生理上的痛苦。 为此，众多医学专家致力于抗肿瘤药物的研发中，希望通过抗肿瘤药物来减 轻患者疾病的痛苦，同时达到治疗效果。

顺铂，化学名称为顺式二氨基二氯络铂，本品是中心以二价铂同两个氯 原子和两个氨分子结合的重金属络合物，属细胞周期非特异性药物，具有细 胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的 广谱抗癌作用。临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道 癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显 示疗效，是现阶段常用的抗肿瘤药物。但是顺铂经长期临床研究发现，服用 量过大或者长期服用会对肾脏、肝脏、神经造成毒性反应，同时也可能引发 过敏反应和电解质紊乱。并且，除上述副作用外，顺铂的疗效也不尽如人意。 因此，提供一种全新的、具有显著疗效的抗肿瘤药物，对癌症的治疗具有重 要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种化合物及其制备方法和应用，使 得该化合物具有显著的抗肿瘤活性，能够应用于制备治疗癌症的药物中。

本发明提供了一种化合物，在隔绝氧气的条件下，由式II所示化合物和 式III所示化合物经银离子试剂和碱性盐的催化，在-78℃-0℃下发生傅克反应 制得，其结构式如式I所示：

式II所示化合物和式III所示化合物结构如下：

本发明所述式I化合物结构中包含四氢吡咯并吲哚骨架以及吲哚生物碱 文多灵的活性单元。吲哚生物碱文多灵(vindoline)，即本发明所述式III所示 化合物，是抗肿瘤药物长春碱的重要合成前体，具有镇痛、利尿、低毒等功 效，文多灵是长春碱的重要结构单元，对其抗肿瘤活性具有重要的作用。而 具有四氢吡咯并吲哚骨架的化合物则具有显著的抗肿瘤活性、抗菌活性以及 乙酰胆酯酶(acetylchlinesterase)抑制活性等。

本发明在银离子试剂和碱性盐的催化下，通过傅克反应构建式II所示化 合物和式III所示化合物C3a位季碳中心的C-C键，将文多灵(即式III所示化 合物)结构单元与式II所示化合物中的四氢吡咯并吲哚骨架偶联，形成一种 全新的抗肿瘤化合物-式I化合物。

其中，式II所示化合物和式III所示化合物的摩尔比优选为1∶2。本发明所 述银离子试剂优选为高氯酸银、四氟硼酸银、碳酸银、氟化银、三氟醋酸银、 三氟甲磺酸银、对甲苯磺酸银或七氟丁酸银，更优选为四氟硼酸银；所述碱 性盐优选为碳酸铯、叔丁醇钾、氟化钾或氟化铯，更优选为碳酸铯。

本发明所述傅克反应的溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚，更优选 为二氯甲烷。所述隔绝氧气优选为通入氮气进行隔绝。

本发明所述式II所示化合物可通过文献“R.de Lera.et al.Org.Lett. 2008，10，77”中记载的制备方法制得，而式III所示化合物为文多灵，可由市 售购得。

经过本发明所述制备方法制备的化合物经旋光、核磁共振光谱、高分辨 质谱和红外光谱检测，其结构与式I化合物结构一致。此外，本发明将式I 化合物以及顺铂分别对各种肿瘤细胞进行乳酸脱氢酶(LDH)释放试验，结 果显示本发明所述式I化合物对多种肿瘤细胞具有显著活性，并且其IC₅₀小 于顺铂的IC₅₀。因此本发明所述式I化合物能够应用于治疗癌症药物的制备 中，所述癌症优选为宫颈癌、肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、喉癌、鼻咽癌、 卵巢癌、胰腺癌或白血病。