[发明专利]多肽固相合成中的低交联度微球载体

权利要求书

1.固相合成基质在固相合成多肽中的应用，其特征在于，所述固相合成基质是以式I所示化合物制备的

式I。

2.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述固相合成多肽是用Fmoc固相多肽合成法进行的。

3.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述Fmoc固相多肽合成法中每一氨基酸连接步骤的时间不超过30分钟。

4.式I所示化合物在制备固相合成方法中所用的固相合成基质的应用

式I            。

5.权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述固相合成基质是具有羟基连接活性、氨基连接活性、氯乙酰基连接活性、氯苯甲基连接活性、或哌嗪基连接活性的基质。

6.权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述制备的过程包括式I所示化合物与苯乙烯共聚的过程。

7.权利要求6所述的应用，其特征在于，所述制备的过程选自：

（a）在含聚乙烯醇的水溶液中加入苯乙烯、式I所示化合物、和过氧化苯甲酰，搅拌后保温于60~90℃（优选为70~85℃，最优选为80℃），再过滤，洗涤，干燥，筛分选得粒径为50~250目（优选为100~200目）的微球；然后，向微球加入二氯甲烷溶胀，再加入1,4-二氯甲氧基丁烷并滴加无水四氯化锡进行反应，之后抽滤，洗涤，干燥；然后加入二甲基乙酰胺溶胀，搅拌，再加入含对羟基苯甲醇的二甲基乙酰胺溶溶液和甲醇钠，在N₂保护下，在40~60℃（优选为45~55℃，最优选为50℃）下搅拌反应，过滤，洗涤，干燥，由此制备获得固相合成基质；

（b）在含聚乙烯醇的水溶液中加入苯乙烯、式I所示化合物、和过氧化苯甲酰，搅拌后保温于60~90℃（优选为70~85℃，最优选为80℃），再过滤，洗涤，干燥，筛分选得粒径为50~250目（优选为100~200目）的微球；然后，向微球加入二氯甲烷溶胀，再加入含三氯化铁的硝基苯溶液和N-氯甲基邻苯二甲酰亚胺，于40~50℃（优选为45℃）反应，抽滤，洗涤，再加入水合肼的甲醇溶液回流，再抽滤，洗涤，干燥；然后加入二甲基甲酰胺中溶胀，再加入含Fmoc-Rinker Linker、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、 HOBT、和DIEA的二甲基甲酰胺溶液，在N₂保护下反应，再抽滤，洗涤，干燥，由此制备获得固相合成基质；

（c）在含聚乙烯醇的水溶液中加入苯乙烯、式I所示化合物、和过氧化苯甲酰，搅拌后保温于60~90℃（优选为70~85℃，最优选为80℃），再过滤，洗涤，干燥，筛分选得粒径为50~250目（优选为100~200目）的微球；然后，向微球加入无水二氯甲烷溶胀，滴加氯乙酰氯和无水三氯化铝，在N₂保护下反应，再抽滤，洗涤，干燥，由此制备获得固相合成基质；

（d）在含聚乙烯醇的水溶液中加入苯乙烯、式I所示化合物、和过氧化苯甲酰，搅拌后保温于60~90℃（优选为70~85℃，最优选为80℃），再过滤，洗涤，干燥，筛分选得粒径为50~250目（优选为100~200目）的微球；然后，向微球加入二氯甲烷溶胀，再加入无水氯化铝和硝基苯，滴加含1-氯-2-二氯苯甲基苯和二氯甲烷的混合物反应，洗涤，再加入亚硫酰氯和二氯甲烷搅拌，抽滤，洗涤，干燥，由此制备获得固相合成基质；

（e）在含聚乙烯醇的水溶液中加入苯乙烯中加入乙烯基苯甲酸、式I所示化合物、和过氧化苯甲酰，搅拌后保温于60~90℃（优选为70~85℃，最优选为80℃），再过滤，洗涤，干燥，筛分选得粒径为100~500目（优选为200~400目）的微球，由此制备获得固相合成基质；或，

（f）在含氯化钠和聚乙烯醇的水溶液中加入苯乙烯、对氯甲基苯乙烯、式I所示化合物、和过氧化苯甲酰，搅拌后保温于60~90℃（优选为70~85℃，最优选为80℃），再过滤，洗涤，干燥，筛分选得粒径为50~250目（优选为100~200目）的微球；然后，向微球加入丙酮溶胀，再加入哌嗪和碳酸钾，于35~45℃（优选为40℃）下反应，再抽滤，洗涤，干燥，由此制备获得固相合成基质。