[发明专利]青霉烷二苯甲酯亚砜的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种在复合金属氧化物催化剂的作用下，通过串联反应技术催化氧化和酯化反应制得青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法。

背景技术

他唑巴坦(Tazobactam ) 的化学名称3α-甲基-7-氧代-3β-(1H-1, 2, 3, -三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[ 3. 2. 0 ] 庚烷-2α-羧酸-4，4-二氧化物,它是一种广谱、高效的β-内酰胺酶抑制剂。同已有的β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦相比, 该药具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等特点, 而且与氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林等抗生素联用均取得了极其有效的协同作

用。由于它的优异性能, 国外已对其进行了广泛深入的研究 , 并于20世纪90 年代实现了规模化生产。目前国内也有多家科研单位和生产厂家对其合成进行了研究。青霉烷酸二苯甲酯亚砜是他唑巴坦的重要中间体，因此，对该类药物中间体的传统工艺进行改进具有良好的经济效益和重要的社会效益。

近年来随着环境保护压力的增大和全社会对可持续稳定发展的广泛认同，绿色化学越来越受到各国政府、学术界和企业的重视。用固体酸碱代替液体酸碱催化有机反应不仅可以减少污染，还可以增加催化剂的活性和选择性，同时通过回收(再生)并重复使用提高催化剂的使用寿命，是实现环境友好的一条重要途径，固体酸碱催化已成为绿色化学研究的主要内容之一。

串联反应成了有机化学家的研究热点，串联反应又称多米诺反应，是指在同一条件下形成两键或多键的过程，该过程的下一步反应是在上一步反应之后，因此串联反应是一个反应时间分辨的过程。多组分串联反应和传统的分步合成相比有着很大的优越性，它可以极大的减少反应步骤，省去很多复杂繁琐的分离过程。串联反应的质量和重要性与反应中成键的数目及形成分子的复杂性有关。目前，串联反应已经成功的应用于杂环化合物的合成和不对称合成中，并逐渐运用到具有光学活性的天然产物药物的合成中。

发明内容

本发明目的是提供一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，采用非均相催化串联反应技术制备青霉烷酸二苯甲酯亚砜。

本发明的目的是这样来实现的，所述的青霉烷酸二苯甲酯亚砜结构式如下：

采用的原料为6α-溴代青霉烷酸，结构式如下：

所述的青霉烷酸二苯甲酯亚砜制备方法为：在反应釜中，分别加入6α-溴代青霉烷酸，四氢呋喃，水，搅拌在0～10℃加入过氧乙酸，反应0.5～1小时，冷却至室温，再加入二苯甲腙和1%的碘化钾溶液，在0～10℃滴加过氧乙酸反应1～2小时后，在0～10℃加入复合金属氧化物固体碱催化剂，再分三批加入锌粉，反应1～5小时，过滤除去催化剂和锌粉固体物，固体物用少量四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃相，饱和食盐水洗涤，静置，分去水层，四氢呋喃溶液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶得固体目标产物。

所述的复合金属氧化物固体碱催化剂是由金属氧化物与助剂混合后经450～800℃高温焙烧0.5～3小时得到。

所述的金属氧化物与助剂的质量比为1 ：1～1 ：10。

所述的金属氧化物为下列一种金属的氧化物或任意几种金属的氧化物任意比例的混合：钠、钾、铍、镁、钙、钡、锌、铝、银、钒、钨、钼、钴、铅、铂、铜、镍、锆、钽、钯。

所述的助剂选自下列一种或任意几种任意比例的混合：硼化物、硅化物、分子筛。

本发明所述的金属氧化物，当其为两种以上金属的氧化物的混合时，对于混合比例没有特别要求。

进一步，所述的金属氧化物优选下列一种金属的氧化物或任意几种金属的氧化物任意比例的混合：铁、钨、钼、铝、镍、钛或钒。

本发明所述的助剂，选自下列一种或任意几种任意比例的混合：硼化物、硅化物、分子筛。其中硼化物优选硼砂；硅化物优选二氧化硅；所述的分子筛是指工业用分子筛，任何市售分子筛皆可，本发明优选4A的分子筛。

进一步，本发明所述的助剂优选下列一种或两种任意比例的混合：4A分子筛、二氧化硅。

进一步，本发明优选所述金属氧化物和助剂的混合质量比为1 ：1～1 ：5。