[发明专利]复方氨氯地平赖诺普利片的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及赖诺普利和苯磺酸氨氯地平两种药物组合复方片剂的制备方法，以叔丁醇溶液作为粘合剂采用湿法制粒制备，两种药物的含量均匀度良好，并且赖诺普利在制备过程保持稳定，其有关物质低。

背景技术

高血压是一种发病率高，并发症多和致残率高的疾病，治疗高血压疾病的药物有钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、利尿降压剂等多种。大多数患者需服用两种以上的高血压药合并用药方能达到较好的降压并降低并发症发病率。

苯磺酸氨氯地平为钙拮抗剂类降压药，降压作用确切，不良反应相对较少，是当前临床疗效最优的降压药物之一。赖诺普利为血管紧张素转换酶抑制剂类降压药，其特点为在体内不经肝脏转化即可产生药理效应，作用出现迟，但维持时间长而平稳。由于其具有独特的药代动力学特性，在降低高血压、急性心肌梗死、肾脏保护、肺纤维化、减少左心房容量、改善左心室功能等方面均有积极的效应。赖诺普利和苯磺酸氨氯地平联合用药，既可达到协同降压作用，又可显著降低心血管并发症的发生。

CN 102008710A公开了一种含有左旋氨氯地平或左旋氨氯地平可药用盐、氢氯噻嗪、赖诺普利或其可药用盐为主要成分的复方制剂。

CN102058872A公开了一种含有赖诺普利和苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法。采用赖诺普利外加的方法，首先将苯磺酸氨氯地平与内加辅料用湿法制粒，再将烘干后的颗粒细粉筛出，将筛出的细粉与赖诺普利及外加辅料混匀后与颗粒混合压片。将赖诺普利与氨氯地平制粒后细粉混合，再与颗粒混合，密度差异大流动性差，压片时易引起片重差异大导致含量均匀度差，同时工艺繁琐，赖诺普利反复混合易造成药物损失，生产成本增加。

本发明采用叔丁醇溶液作为粘合剂湿法制粒压片，解决了氨氯地平和赖诺普利复方组成制剂直接压片含量均匀度差，粉尘大的问题，同时也解决了湿法制粒影响赖诺普利稳定的问题，采用叔丁醇溶液湿法制粒制备，既保证了含量均匀度。又避免了湿法制粒赖诺普利稳定性差的问题，本工艺简单，可操作性强。

发明内容

本发明提供了一种含有苯磺酸氨氯地平和赖诺普利的复方片剂的制备方法，采用叔丁醇溶液作为粘合剂湿法制粒制备。

本发明采用叔丁醇溶液作为粘合剂湿法制粒压片，解决了氨氯地平和赖诺普利复方片剂直接压片含量均匀度差，粉尘能耗大等问题，同时也解决了湿法制粒影响赖诺普利稳定性的问题。

虽然粉末直接压片作为一种新的技术得到很好的推广和认可，但对于复方制剂的药品，由于含有多种成分，含量均匀度差是一个很难解决的问题，由于不同性质的几种药物仅通过简单物理混合难以达到药物、辅料的混合均匀，不通过特殊的制剂手段辅助很难实现。

湿法制粒工艺是含量均匀度差的一个有效方法，但是对于一些不稳定的药物在是法制粒工艺过程中经过制粒、干燥过程会影响其稳定性，尤其是对于本发明的赖诺普利而言，本发明人经过实验发现，采用叔丁醇溶液制粒，能够大幅提高赖诺普利的稳定性，本发明人并对叔丁醇溶液的溶剂的种类和用量进行优化。

叔丁醇可溶于大多数有机溶剂，如醇类，制剂中一般作为溶剂，也常用作药物冻干的保护剂，本发明特异的发现采用叔丁醇溶液作为粘合剂来制备氨氯地平赖诺普利片，极大的提高赖诺普利的稳定性。

具体而言，本发明所述复方制剂的氨氯地平赖诺普利片，其中的氨氯地平为苯磺酸氨氯地平。

本发明所述的苯磺酸氨氯地平量为5～20mg，优选6～8mg，最优选剂量为6.93mg；本发明所述的赖诺普利的剂量为5～40mg，优选10～20mg，最优选剂量10.88mg。

本发明所述的叔丁醇溶液，选自叔丁醇的乙醇溶液、无水乙醇、丙酮、氯仿溶液，本发明所述的叔丁醇溶液优选乙醇溶液作为配制溶液。

本发明所述的叔丁醇溶液优选叔丁醇的无水乙醇溶液。

本发明采用的乙醇溶液是水和乙醇或无水乙醇混合溶液(v/v)，乙醇溶液中乙醇的比例优选30～100％，更优选75～100％的比例，最优选95～100％的比例(v/v)。

本发明所述的叔丁醇溶液，含叔丁醇的量可以是0.5％～20％(m/v)，优选的比例2％～15％(m/v)，最优选的比例为5～8％(m/v)。

在本发明中使用的叔丁醇溶液，还含有其他辅料，这些辅料选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中一种、两种或三者组合的溶液。

所述的聚维酮，优选为聚维酮K30，用量为0.5～30％(g/ml)，优选2.5～10％(m/v)，更优选5～8％(m/v)。