[发明专利]胰高血糖素样肽-1突变体多肽及其制备方法、药物组合物和其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种糖尿病相关的药物领域，具体而言，本发明涉及一种 延长的胰高血糖素样肽-1的体内半衰期的胰高血糖素样肽-1突变体多肽及 其制备方法、药物组合物和其应用。

背景技术

糖尿病是一种遗传因素和多种环境因素相关联的以慢性高血糖为特 征的代谢紊乱综合症。由于糖尿病还伴随着诸多并发症，现已成为仅次于 恶性肿瘤和心血管疾病之后的第三大健康杀手。1984年，胰高血糖素样肽 -1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)被发现，它是一种具有30个氨基酸 的肠降血糖素，具有促进胰岛素分泌和生物合成，抑制胰高血糖素的分泌， 促进胰岛细胞增殖，抑制胰岛细胞凋亡，保存细胞对血糖的敏感性等多种 生理功能。GLP-1与其受体结合后能够增加细胞内cAMP浓度并激活蛋白激 酶A(PKA)，通过cAMP/PKA激酶通路增强细胞内胰岛素基因的转录和翻 译，并提高对葡萄糖刺激信号的敏感性，从而增加胰岛素分泌量。GLP-1 还通过与细胞上的胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)作用抑制胰高血糖素 的分泌，或者间接通过促进胰岛素和生长抑素的分泌来抑制胰高血糖素的 分泌。GLP-1作为降血糖药物受到限制的主要原因是GLP-1在体内能够迅 速的被二肽基肽酶-IV(DPP-IV)所降解而失去活性。

肠促胰岛素类似物(Exendin-4)是一条39个氨基酸组成的直链多肽， 最初由南美巨蜥的唾液分离获得。它与人源GLP-1序列有53％的同源性。 Exendin-4同样能够和GLP-1受体结合，产生促进胰岛素分泌等生理作用， 且Exendin-4的N端第二个氨基酸为甘氨酸，能够耐受血浆中DPP-IV的分 解，故Exendin-4被吸收入血后的半衰期较长(t1/2＝2.4小时)；C端比 GLP-1多9个氨基酸，结构上形成了“色氨酸笼”(“Trp-cage”)，能 够和GLP-1受体更紧密的结合。

由于GLP-1为人源多肽，没有Exendin-4的免疫源性问题，根据其设 计的GLP-1类似物在临床试验中副作用较为轻微，已成为设计用于治疗2 型糖尿病的GLP-1受体激动剂的理想原型，开发潜力巨大。2010年，诺和 诺德公司以GLP-1为原型设计的Liraglutide(中文名利拉鲁肽，商品名 在美国上市，因其良好的临床效果、较低的副作用以及更好的 患者依从度(一天注射一次)赢得了广泛关注，从而掀起了GLP-1受体激 动剂的开发热潮。

虽然现在上市的Liraglutide等GLP-1受体激动剂延长了半衰期，但 仍需患者每天注射药物，在药物使用舒适度上仍有改进空间。因此有必要 进一步提高GLP-1类多肽药物的体内半衰期，提高患者依从度。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种提衰期较长的胰高血糖素样肽 -1突变体多肽。

本发明的另一个目的是提供上述多肽的制备方法，此外，还提供上述多 肽在制备治疗糖尿病和肥胖症的药物中的应用。

本发明的又一个目的是提供一种以GLP-1突变体多肽作为有效成分的 药物组合物。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种胰高血糖素样 肽-1突变体多肽，所述胰高血糖素样肽-1突变体多肽是在SEQ ID NO 1序 列多肽的N端加入能形成二硫键的延长多肽形成的突变体，所述的突变体 的结构通式如下：

X₁(n₁)-C-X₂(n₂)-C-X₃(n₃)SEQ ID NO 1

其中：

上述序列氨基酸残基X₁指代甘氨酸(Glycine)，丙氨酸(Alanine)， 缬氨酸(Valine)，亮氨酸(Leucine)或异亮氨酸(Isoleucine)，n₁指 代上述X₁氨基酸的数目，n₁＝1～5；