[发明专利]异甜菊醇衍生物H14在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于化工领域及医药领域，涉及一种异甜菊醇衍生物——H14在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

甜菊醇是20世纪60年代产生的天然甜味剂，由于其在肠道中的降解产物具诱变活性，其类似物异甜菊醇及其衍生物，由于保留了其药理活性而无诱变作用受到关注。异甜菊醇((4α，8β，16β)-13-甲基-16-氧代-17-去甲贝壳杉烷-18-酸，3)属于四环二萜类化合物，可将甜菊苷酸水解得到。

H14(4α-carboxy-13α-amino-13，16-seco-ent-19-norbeyeran-16-oic acid lactam)，为异甜菊醇衍生物，在本发明中简称为H14，其结构如下：

东南大学吉民等在其发明专利中详述了H14可以通过环戊酮的重排得到。如下式所示，

异甜菊醇通过与NH₂OH，HCl反应，环戊酮中的羰基被还原，后中间产物加入SOCl₂使之重排，得到H14(200810242955.2，异甜菊醇衍生物及其应用，吉民等)。

Chang Shwu-Fen等人于2009年运用生物学方法合成异甜菊醇内酰胺，并研究了其生物学功能。将异甜菊醇环己酮(Isosteviol oxime)与两种微生物Aspergillus niger BCRC 32720和Absidia pseudocylidrospora ATCC 24169进行生物转化，能够将D-环转变成内酰胺和内酯。在NF-κB和AP-1介导的荧光素酶报告基因试验中，发现H14等数十种异甜菊醇衍生物具有抑制NF-κB和AP-1活性的作用，尤其H14能够显著地抑制NF-κB的活性(Chang Shwu-Fen.Microbial transformation of isosteviol oxime and the inhibitory effects on NF-κB and AP-1activation in LPS-stimulated macrophages.Bioorgainc & Medicinal Chemistry.2009，17：6348-6353)。Militsina OI等2005年运用Beckmann反应合成异甜菊醇内酯的同时也得到了H14，反应过程将16-E-环己酮异甜菊醇与高浓度的盐酸(或25％硫酸)混合，加热到110摄氏度反应10h(Militsina OI et.Transformation of isosteviol oxime to a lactone under Beckmann reaction conditions.MENDELEEV COMMUNICATIONS.2005，1：27-29.)。

H14毒副作用小、生物利用度高、性质稳定，具有临床使用价值。随着人们对此类生物碱的化学和生物学研究的深入，其分子作用机制将逐步明确，这将进一步推动此类化合物的化学结构修饰和构效关系研究，并有助于提高此类化合物的药用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种异甜菊醇衍生物H14的药物用途。

本发明提供了H14在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的抗肿瘤药物可以是抗肝癌药物、抗肺腺癌药物或者抗血癌药物。该抗肿瘤药物可以是针剂或者片剂。

本发明提供了一种抑制体外肿瘤细胞增殖的方法，将H14加入肿瘤细胞的培养液中。所述的肿瘤细胞可以是肝癌细胞、血癌细胞、肺腺癌细胞或者胰腺癌细胞。本发明的一个实施例中采用的肝癌细胞是HGC。一般而言，加入H14的终浓度为1-150μM。例如，1-20μM，1-15μM，1-5μM，5-15μM，5-20μM，15-20μM；也可以采用较大的剂量，例如20-150μM，150-600μM，等等。

本发明还提供了一种抗肿瘤药物，所述的抗肿瘤药物的活性成分是H14。所述的肿瘤可以是肝癌、血癌、肺腺癌或者胰腺癌。

本发明的小分子化合物可以采用各种常规的制备方法制备。例如，采用人工化学合成的方法。

利用本发明小分子化合物，通过各种常规筛选方法，可筛选出与H14发生相互作用的物质，如受体、抑制剂或拮抗剂等。