[发明专利](R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及利拉利汀关键中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐合成新工艺。

背景技术

利拉利汀(Linagliptin)是国际药业巨头勃林格殷格翰开发的新型治疗糖尿病的药物，目前已经处于审批阶段。体外研究发现，利拉利汀对酶二肽基肽酶（DPP）IV的选择性比对其他DPP高得多；而在小鼠和大鼠体内，均观察到本品对DPP1V强效、持久的抑制作用，且强于其它DPPIV抑制剂。临床研究结果显示，利拉利汀能够升高胰高血糖素样肽（GLP-1）浓度、降低II型糖尿病患者的血糖浓度及显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白（Hb1Ac）水平。

目前勃林格殷格翰对利拉利汀化合物以及工艺合成都进行了专利保护(WO2006048427, EP2005055711, CN101048409), 该化合物的工艺合成路线涉及(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐（式1）和杂环中间体化合物（式2）在碱性条件下反应得到缩合化合物（式3），后者在乙醇胺作用下脱除保护基完成利拉利汀的制备，路线如下：

在勃林格殷格翰公布的专利路线中，关键中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐（式1）的合成路线如下所示：

合成工艺始于在高压( 100大气压)和铂铑催化剂条件下氢化3-氨基吡啶，随后3-氨基哌啶和邻苯二甲酸酐缩合得到消旋的3-苯二甲酰亚胺哌啶。在D-(-)-酒石酸作用下对3-苯二甲酰亚胺哌啶进行拆分，最后得到所需的(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐（式1）。该合成工艺存在一定的缺陷，(1)第一步需要高压(100大气压)，不利于规模化生产；（2）第一步需是使用昂贵的铂铑催化剂；（3）第三步需要用D-(-)-酒石酸进行拆分，拆分过程中需要浪费一半的3-苯二甲酰亚胺哌啶，从而导致总收率只有29-30%。基于上述工艺缺陷，我公司开发了中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸以及(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成新工艺。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服勃林格殷格翰专利中的各种不足之处，设计一条成本低、工艺简便的通用的制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸的方法。

本发明的合成路线如下：

该路线的起始原料(R)-3-氨基哌啶盐酸盐（式4）是我公司的固定生产产品，该产品的工艺路线已申请专利保护(CN101955457A)，目前生产规模已达吨级。以此为原料，在碱作用下和邻苯二甲酸酐进行缩合，高产率的制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶。随后(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶方便简单地和D-(-)-酒石酸成盐从而完成(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸的制备。

该路线第一步所使用的碱包括三乙胺、N,N-二甲基吡啶(DMAP)、碳酸钾（K₂CO₃）、碳酸钠（Na₂CO₃）、二异丙基乙基胺，优选三乙胺和二异丙基乙基胺；所使用的溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜（DMSO）、二氧六环、乙酸乙酯、环己烷中的一种或多种的混合溶剂，优选甲苯、二氧六环；反应温度为室温至回流，优选回流分水；反应时间为6-72小时，优选24-48小时。

该路线第二步所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇以及丁醇，优选甲醇、乙醇；反应温度室温至回流；反应时间30分钟至6小时。

本发明的方法还具有以下优点：

1、各步的原材料价格较低，在市场上均可大量采购，从而降低了成本；且起始原料都为我公司固定产品(合成工艺已申请专利保护)，能吨级生产。

2、各步骤单元操作简单，设备要求低，安全性高，后处理及纯化操作简单，适合工业化大生产。

具体实施方式

通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。

实施例1 制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶