[发明专利]一种治疗恶性胶质瘤的药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医用制剂领域，更具体地讲，涉及一种治疗恶性胶质瘤的纳米制剂。

背景技术

脑胶质瘤是人中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，近来研究表明，胶质瘤是血管依赖性肿瘤，在胶质瘤细胞和血管内皮细胞的增殖和侵袭过程中, 胶质瘤细胞和血管内皮细胞特异性的高表达整合素αvβ3（INTαvβ3），且表达强度随着脑胶质瘤病理级别的增高而明显增强。在肿瘤诱导的新生血管组织中，表达丰富的INTαvβ3对肿瘤血管的生成起重要作用，参与大部分恶性胶质瘤的迁移和侵袭。在正常脑组织及颅外组织虽然有INTαvβ3的表达，但表达量很低。RGD多肽作为整合素和其配体相互作用的识别位点, 在细胞与细胞、细胞与细胞外基质（ECM）之间的相互黏附，以及细胞与ECM之间的双向信号转导中起着关键性的作用，调控了肿瘤细胞的黏附、增殖、分化、转移以及调亡。通过竞争整合素识别位点抑制内皮细胞与ECM的相互作用、阻断血管上皮细胞增殖的信使传递、终止细胞增殖、抑制肿瘤新生血管的形成、阻止肿瘤细胞的迁移和侵袭性生长。此外，高浓度的RGD肽可通过与细胞内procaspase- 3 自身含有的一个潜在RGD 结合序列即Asp- Asp-Met (DDM) 之间的相互作用，引发procaspase- 3 构象改变，从而激活caspase- 3，直接诱导肿瘤细胞的调亡。

但由于大多数线性RGD长肽难以跨越血脑屏障，局部剂量过低，而RGD短肽及短环肽循环半衰期短，易于清除，难以到达治疗脑肿瘤的效果。因此，目前RGD肽仅能用于制备脑肿瘤显影剂，而在脑肿瘤的治疗方面，国内外尚未报道。

载药纳米微粒是纳米技术与现代医药学结合的产物, 是一种药物控释和缓释的新剂型。它包括纳米粒子(nanopart icales) 和纳米胶囊(nanocap su les) ,是直径在10～ 500nm 之间的固状胶态粒子, 活性部分(药物、生物活性材料等) 通过溶解、包裹作用位于粒子内部, 或者通过吸附、附着作用位于粒子表面。自1976 年Birrenbach首次报道载药纳米微粒以来,纳米微粒作为药物缓释和靶向载体已被广泛地运用于医学领域中。其中，聚离子胶束由于可在水溶液中进行载药，避免了有机溶剂的使用,受到广泛关注。聚离子胶束的稳定性受胶束本身化学组成及其所处环境等各种因素的影响。 通过对聚离子胶束的交联, 可以提高有效提高聚离子胶束的稳定性。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种治疗恶性胶质瘤的药物。

本发明的第二个目的在于提供一种治疗恶性胶质瘤的药物的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供一种神经系统药物载体。

本发明的第四个目的在于提供一种RGD多肽修饰的聚天冬氨酸离子复合物胶束在制备治疗恶性胶质瘤的药物中的应用。

本发明的第五个目的在于提供一种聚天冬氨酸离子复合物在制备治疗恶性胶质瘤的药物中作为载体的应用。

为实现本发明的第一个目的，公开以下技术方案：一种治疗恶性胶质瘤的药物，所述药物为RGD多肽修饰的聚天冬氨酸离子复合物胶束。

所述聚天冬氨酸离子复合物为以马来酰亚胺基团封端的聚乙二醇聚己内酯共聚物，所述共聚物由聚天冬氨酸衍生物PEG-g-PDEA和PEG-g-PAsp按照摩尔比1：1通过静电作用自组装形成纳米粒子，其中负电性的PAsp与正电性的PDEA静电吸引形成疏水核，外层由生物相容的亲水聚合物PEG构成。

为实现本发明的第二个目的，公开以下技术方案：治疗恶性胶质瘤的药物的制备方法，包括以下步骤：

（a）制备端基为马来酰亚胺基及胺基的聚乙二醇Mal-PEG-NH₂；

（b）制备聚乙二醇接枝聚琥珀酰亚胺PEG-g-PSI；

（c）制备聚天冬氨酸衍生物PEG-g-PDEA；

（d）制备PEG-g-PAsp；

（e）制备聚天冬氨酸基聚离子胶束PIC及其交联；

（f）制备RGD－PIC。

其中，（a）端基为马来酰亚胺基及胺基的聚乙二醇的(Mal-PEG-NH₂)的制备：由于Mal-PEG-OH的端羟基具有一定活性，利用N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)活化Mal-PEG-OH为中间体Mal-PEG-SC，再利用过量的乙二胺取代SC直接得到Mal-PEG-NH₂，反应方程式如图1所示。