[发明专利]一种酸性环境中可实现药物快速释放的智能型多功能空心微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及生物可降解高分子材料领域及药物控制释放领域，具体涉及一种具有酸性敏感性可生物相容的智能型空心微球及其制备方法。

背景技术

聚乳酸-乙醇酸共聚物，又称聚乙丙交酯，(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)，因具有优异的生物相容性和生物可降解性，且含有亲水基团，在体内可生物降解为二氧化碳和水，无明显的崩解现象，因此其作为药物载体被广泛应用于药物控释体系。该载体典型的药物释放模式是扩散释放和降解释放。然而，聚合物的降解时间较长，可能长达数日甚至数月，因此PLGA载体释药过程一般都比较缓慢。因而，PLGA载体释放出来的药物浓度不能及时的达到药理学要求的有效阈值。目前，常见的药物与载体的结合方式主要有共价结合和非共价结合。

非共价结合是指将PLGA制成微胶囊与脂质体把药物包埋，但不与药物分子共价结合。但是，通过非共价结合载药率较低。共价结合是指药物与PLGA以共价键连接，有利于实现药物的定点、定时释放。对于PLGA的共价结合，都是围绕其侧链上的羧基展开的。通过对羧基进行修饰(形成酯键、酰胺键等)将药物共价键合到载体上形成前药，进入体内后通过水解引入的水溶性共价基团，生成原药而发挥作用，但是此方法可能破坏药物的活性。

哺乳动物的组织都沉浸在一个含有浓度约为25毫摩每升碳酸氢根离子的微环境中，细胞会吸收细胞外的碳酸氢根离子以中和它们的细胞质。体液(细胞外环境)的生理学pH值是7.4，而细胞内环境的早期内涵体和晚期内体/溶酶体中pH值得分别为6.0和5.0。

在此酸性环境中，针对药物与载体结合的问题，制备一种既可以将药物包埋于药物中，而且又不降低载药率且能克服共价连接可能会破坏药物活性的缺点，并且载体可以将药物快速释放到细胞中也可以实现在酸性细胞器如溶酶体中实现快速释放的微球就显得尤为重要。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种pH酸性环境中可实现快速释放的智能型多功能空心微球，在不降低药物活性和载药率的前提下，达到药物可控、快速释放的目的。

一种酸性环境中可实现药物快速释放的智能型多功能空心微球，其微球基质成分为PLGA，所述微球还包埋有弱碱性盐。

所述弱碱性盐为碳酸氢盐，优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙中的一种或两种以上。

将弱碱性盐和药物同时包埋到空心微球中，在酸性环境中，一旦微球转移到活细胞中被细胞器吞噬，从间隙中滤过的氢离子就会与微球中的弱碱性盐反应产生二氧化碳气体。不断产生的二氧化碳气泡使得微球中的压强增大从而导致微球的壳破裂，因而实现抗癌药的突释。

所述微球为空心结构，微球表面细致光滑，直径为2-10μm，优选2-7μm，进一步优选2-4μm。

所述药物为油溶性药物，优选抗癌药物，进一步优选阿霉素、高三尖杉酯碱中的一种或两种。

所述PLGA重均分子量为5-200万，优选5-150万，进一步优选5-100万。

乳酸比乙醇酸疏水性强，相对而言，乳酸含量较大的PLGA亲水性弱，吸水少，降解更加缓慢。PLGA的降解速度很大程度上取决于乳酸和乙醇酸的摩尔比。本发明PLGA中，乳酸和乙醇酸链段摩尔比为90∶10-40∶60。

本发明另一目的在于提供一种制备酸性环境中可实现药物快速释放的智能型多功能空心微球的制备方法，包括以下步骤：

(1)配制溶液：配制PLGA溶液，含弱碱性盐表面活性剂水溶液，以及不含弱碱性盐的表面活性剂水溶液；

(2)油包水乳液的制备：将含弱碱性盐的表面活性剂水溶液与PLGA水溶液混合、超声、乳化，形成油包水乳液；

(3)水包油包水双乳液的制备：将步骤(2)中得到的乳液转移到不含弱碱性盐的表面活性剂水溶液中，均质，得到W/O/W双乳液；

(4)微球的固化：将步骤(3)中得到的双乳液转移到二次蒸馏水中，搅拌，即可得到固化微球；

(5)微球的收集和再分散：将固化微球收集，洗涤，最后重新分散在二次蒸馏水中。

步骤(1)中所述PLGA溶液的溶剂为易挥发的溶剂，选自氯仿、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或两种以上。

步骤(1)所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选聚乙烯醇PVA，重均分子量为2-25万，优选2-20万。加入表面活性剂可以降低体系界面能，使乳液稳定。

步骤(1)中所述PLGA溶液浓度为1-20mg/mL，优选为1-15mg/mL。