[发明专利]一种异噁唑类化合物的中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种异恶唑类化合物的重要中间体2-氨基-N-2，2，2-三氟乙基乙酰胺(IV)及其盐的制备方法。

背景技术：

2-氨基-N-2，2，2-三氟乙基乙酰胺是一类异恶唑类化合物的重要中间体，广泛应用于人用药、农药、兽药等领域，特别是用于制备异恶唑啉类兽药，此类兽药主要作为杀虫剂、杀螨剂。

专利文献WO2010070068公开了化合物(IV)的三氟乙酸盐的制备方法。文献采用N-叔丁氧羰基甘氨酸为原料，用六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)作催化剂，在碱存在下，与三氟乙胺进行缩合。其缺点是PyBOP价钱昂贵，不易购买，而且需要的量很大，它与原料N-叔丁氧羰基甘氨酸的投料比例为3.26∶1(重量比)，该步的收率只有53％，然后再在常规条件下，用三氟乙酸脱掉叔丁氧羰基(Boc)，得到产物。

发明内容：

针对上述现有技术存在的问题，本发明目的在于提供一种化合物(IV)的制备方法，该方法克服了现有技术的缺陷，提高了收率，节约了成本，使之更具有工业化生产的优势。

本发明提供了化合物(IV)的制备方法，

其特征在于：采用N-叔丁氧羰基甘氨酸(I)为原料，在碱存在下，该碱优选为有机碱，如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺等，与相对便宜易得的氯甲酸异丁酯进行缩合反应，得到化合物(II)。化合物(II)不经过纯化，直接与三氟乙胺反应，得到化合物(III)。化合物(III)再与常见的酸，如盐酸、硫酸、三氟乙酸等反应，脱掉叔丁氧羰基(Boc)，得到产物(IV)。

具体实施例：

实施例1

N-叔丁氧羰基甘氨酸(I)的制备

在反应瓶中加入氢氧化钠溶液(含25g氢氧化钠)，40g甘氨酸和200g四氢呋喃，再加入二碳酸二叔丁酯130g，搅拌反应至原料消失，蒸干溶剂，再调节PH＜6。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体92.5g，收率为94.3％，HPLC纯度为95.2％。

实施例2

[(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯

在反应瓶中加入40g化合物(I)，400g二氯甲烷，降温至-30℃，加入28gN-甲基吗啉，再滴加37g氯甲酸异丁酯，保温反应2小时。再滴加25g三氟乙胺(用二氯甲烷稀释)于上述包含化合物(II)的反应体系中，HPLC监控反应完全，再加饱和食盐水分出有基相，洗涤，干燥，过滤，滤液蒸出溶剂，得到白色固体54.5g，收率95.7％，HPLC纯度为97.8％。

实施例3

2-氨基-N-2，2，2-三氟乙基乙酰胺(IV)的盐酸盐(IV-a)的制备

在反应瓶中加入化合物(III)50g，二氯甲烷200g，搅拌降温至20℃。另一反应瓶加入35g氯化钠，80g浓盐酸，再滴加125g浓硫酸，产生的氯化氢气体通过干燥后，通入上述含化合物(III)的反应瓶中，中控反应完全，再过滤，洗涤，干燥得化合物(IV)的盐酸盐34.6g，收率为93％，HPLC纯度为98.7％

实施例4

2-氨基-N-2，2，2-三氟乙基乙酰胺(IV)的制备

在反应瓶中，加入19.5g化合物(IV-a)的和100mL 1N氢氧化钠的乙醇溶液，室温搅拌3h，过滤，洗涤，滤液蒸干得到浅黄色油状物14.6g(2-氨基-N-2，2，2-三氟乙基乙酰胺)，收率为93.6％，纯度为99.8％。