[发明专利]一种纳米级片状羧甲基淀粉钠在固体分散体中的应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种纳米级片状羧甲基淀粉钠在固体分散体中的应用。

(二)背景技术

溶解性差的药物的结晶度高并且在水中的溶解度较低，因此，由这些药物制备的制剂及其生物利用度或体内吸收较低，使得药物作用不充分。固体分散体是解决难溶性药物溶出度和生物利用度的一种技术手段，在固体分散体中，难溶性药物分子以无定形形态分布于高分子量的载体材料中。但对不同的药物，需要对固体分散体载体材料进行筛选，并根据筛选出的载体材料通过合适的制备方法制备成固体分散体。分散载体是固体分散剂的重要组成部分，直接影响固体分散体的质量，如药物的分散性、可溶出性、生物利用度等。现有技术中常用的固体分散体材料包括纤维素、微晶纤维素、环糊精、聚乙二醇、羧甲基淀粉钠等(Bley et al.，Int.J.Pharm.2010，390：165-173；Fini，et al.，Eur.J.Pharm.Biopharm.2008，70：409-420；Miyazaki et al.，Int.J.Pharm.2011，407：111-118.)，这些载体材料在不同的固体分散体中分散效果区别很大。不仅是固体分散体材料的种类差别对固体分散体中分散效果有很大的影响，固体分散体材料的不同形态和粒径分布也对分散效果和药物的溶出度有很大的影响，微米级和纳米级分散体载体的载药性能有很大的差别。

(三)发明内容

本发明目的是探索一种新型的纳米级片状羧甲基淀粉钠(Nano-sized Soudium Carboxymethyl Starch，nano-CMS)在固体分散体中的应用。

为实现本发明目的，本发明采用的技术方案是：

一种固体分散体剂，所述的固体分散体剂按如下方法制得：取难溶性药物溶于体积为5-50mL/g难溶性药物的有机溶剂A中，再加入纳米级片状羧甲基淀粉钠为载体，混合得混合物，研磨至有机溶剂A挥发至干，重复在混合物中加入体积为5-50mL/g难溶性药物的有机溶剂B，继续研磨直到有机溶剂B挥发至干，即得到所述的固体分散体剂，所述的难溶性药物与纳米级片状羧甲基淀粉钠的质量比为1∶1-20，所述的难溶性药物非甾体抗炎药或他汀类药物。

进一步，本发明所述的有机溶剂A或有机溶剂B各自独立选自下列之一或是他们的任意组合：醇类、酯类、酮类、醚类。本发明所指的有机溶剂A或来有机溶剂B都是指有机溶剂，A和B只是用来区分他们在不同的制备步骤，本发明中的有机溶剂A或有机溶剂B可以相同，也可以不同。

本发明优选的有机溶剂A或有机溶剂B各自独立为下列之一或是他们的任意组合：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙醚、丙醚、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；更优选的有机溶剂为下列之一或是他们的任意组合：乙醇或丙酮。

本发明优选的难溶性药物为下列之一：阿司匹林、对乙酰氨基酚、萘普生、布洛芬、吲哚美辛丙酮、尼美舒利、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他丁或美伐他汀。

本发明所述的纳米级片状羧甲基淀粉钠按如下方法制得：(1)碱化反应：将淀粉与30％～95％乙醇水溶液充分搅拌使淀粉分散，加热至20～60℃，向所述混合物中滴加5％～35％氢氧化钠水溶液，滴加完毕后维持在20～60℃温度下反应20～80min，制得碱化液；(2)醚化反应：在步骤(1)所制得的碱化液中滴加10％～65％氯乙酸水溶液，滴加完毕后升温至30～60℃，在超声波条件下反应5～40min，反应液用盐酸中和至反应液pH＝7，抽滤后，用70％乙醇水溶液洗涤至其滤液中无氯离子检出，滤饼于70℃下烘干得羧甲基淀粉钠；所述的淀粉、乙醇水溶液中的无水乙醇、氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠与氯乙酸水溶液中的氯乙酸的质量比为1∶1～20∶0.05～0.65∶0.2～0.65。

本发明所述的重复在混合物中加入体积为5-50mL/g难溶性药物的有机溶剂，继续研磨直到有机溶剂挥发至干，如此操作重复1-4次。

本发明所述的第一次加入的有机溶剂A与重复加入的有机溶剂B推荐是相同的。

本发明的有益效益主要体现在：本发明将纳米级片状羧甲基淀粉钠应用于固体分散剂，使得制备的固体分散体的分散性好，显著提高了难溶性药物的溶出度。

(四)附图说明

图1实施例1制得的纳米级片状羧甲基淀粉钠的扫描电镜图(NovaNanoSEM200，FEI)。

图2XRD衍射图

(a)羧甲基淀粉钠XRD衍射图

(b)实施例1所制得的固体分散剂XRD衍射图

(c)阿司匹林XRD衍射图