[发明专利]提高5,5-二苯基巴比妥酸的生物利用度和增强其脑递送的组合物及方法

说明书

本申请是申请日为2005年8月10日的题为“提高5，5-二苯基巴比妥酸的生物利用度和增强其脑递送的组合物及方法”的中国专利申请No.200580034058.7的分案申请。 

相关申请的交叉引用 

本申请根据35U.S.C.§1.119(e)要求于2004年8月10日提交的临时申请序列号为60/600,327的优先权，并且是2003年12月11日提交的美国序列号为10/735,514的部分继续申请(CIP)，后者要求于2002年12月11日提交的美国临时申请序列号为60/432,470的优先权，并且是2003年1月30日提交的美国序列号为10/354,146的CIP，而后者要求于2002年1月30日提交的美国临时申请序列号为60/352,273的优先权，并且是2004年6月10日提交的美国序列号为10/865,428的CIP，后者是2003年1月27日提交并且出版为US6,765,379的美国序列号为10/333,957的继续，US6,765,379是2001年7月26日提交的PCT/US01/23420的国家阶段，其要求于2000年7月26日提交的美国临时申请序列号为60/221,672的优先权，所有这些披露内容通过引用形式被全部并入本文中。 

技术领域

本发明涉及一种组合物及提高巴比妥酸衍生物的生物利用度和增强将其向哺乳动物中枢神经系统的递送的方法。特别地，本发明涉及给予一种含有5，5-二苯基巴比妥酸盐的口服剂，以在哺乳动物的血液和脑中产生有效水平的5，5-二苯基巴比妥酸的方法，该盐选自由钠盐、钾盐和锂盐构成的组。 

背景技术

5，5-二苯基巴比妥酸(DPB)是非镇静巴比妥类药物中的一员，并且是1，3-二甲氧甲基-5，5-二苯基巴比妥酸(DMMDPB)和单甲氧甲基-5，5-二苯基巴比妥酸(MMMDPB)的代谢物。自从DPB的合成在1935年首次报道，5，5-二苯基巴比妥酸(DPB)的医疗用途就被忽视，部分原因是由于其缺乏传说的催眠活性。(McElvain et al.“5，5-Diphenylbarbituric Acid”J.Am.Chem.Soc.1935，57：1301-04)。发现DPB只有在非常大的剂量时才有效，因此被认为没有药学用途。DPB具有下述结构，并以自由酸的形式存在。对于发明所能了解的范围，没有盐形式的DPB被分离和报道。 

5，5-二苯基巴比妥酸 

1945年，Merritt等人在数百种筛选的DPB化合物中对其在猫中的电休克发作阀值的升高进行了报道。(Experimentaldetermination of anticonvulsive activity of chemical compounds” Epilepsia，1945，3：751-75)。Merritt等人将DPB描述为弱的抗惊厥剂。DPB(自由酸形式)以胶囊形式口服给予，但该作者指出“有些化合物在以溶液给予时有效，但以胶囊给予时完全无效”。1947年，Alles等人发现，DPB(自由酸形式)在延长在家兔中产生发作所需电流的持续时间方面具有活性(“Comparative central depressantactions of some 5-phenyl-5-alkyl-barbituric acids”J.Pharmacol.，1947，89：356-367)。