[发明专利]一种苯烷基氯甲基醚的工业化生产方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种医药化工中间体的生产方法，尤其是一种新的制备苯烷基氯甲基醚的工业化生产方法。

背景技术

苯烷基氯甲基醚是一类重要的医药化工中间体。尤其是苄基氯甲基醚，主要用于抗乙肝病毒新药恩替卡韦、治疗术后肠梗阻新药阿维莫泮等前沿药物合成的重要中间体。近些年来随着这些新药的上市及大量应用，苄基氯甲基醚的用量便随之增大。因此，苄基氯甲基醚在医药化工领域有着极为广阔的应用前景。

现有文献报道的苄基氯甲基醚的制备方法主要有：苄基氯甲基醚在甲醛水溶液中加入苯甲醇、冷却条件下通入盐酸气制备苄基氯甲基醚的方法是众所周知的(参考文献Organic Syntheses-VOL.52，16-18)。但此方法需要严格控制温度在10℃以下；反应时间长达7-9小时，由于盐酸气体的长时间使用，因而对环境造成了大量的污染；另外，反应所得粗产品中含有部分水，在不经过蒸馏纯化的情况下难以应用于无水反应中等等。以上这些因素都限制了苄基氯甲基醚在工业化生产中的应用。

另外，在文献Bulletin de la societe chimique de France(1986)，2，245-52中叙述了苄基氯甲基醚的制备方法，主要是以二氯甲烷为溶剂，加入苯甲醇、多聚甲醛，通入HCL气体进行反应。反应完毕，分层，干燥，蒸除二氯甲烷溶剂，得到纯度90％的粗产品，收率80％。但此条件仅适用于小试反应，当放大至10L反应时，蒸馏过程中产品发生了分解，纯度下降至80％，故此方法也不适用于大规模的工业化生产。

再例如，在文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2011)，21，2400-02中还提及了使用三甲基氯硅烷制备苄基氯甲基醚的方法。但是此方法在后处理过程中操作很复杂，三甲基氯硅烷分解产生的三甲基硅醇等杂质需要减压蒸馏才能除去，而这一过程又会导致产品缓慢的分解，造成产品的质量下降，并且反应原料的成本也相应的增加，故此方法也不适用于大规模的工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点与不足，提供一种易操作、成本低、适合工业化生产的苯烷基氯甲基醚的生产新方法。特别是，本发明人经多次试验研究确定了不采用任何溶剂、室温下反应生产苄基氯甲基醚的工业化生产方法。

本发明生产所得苄基氯甲基醚产品含水量低于0.1％，无需经过复杂的脱水操作即可满足一般的无水反应；产品纯度高，无需减压蒸馏纯化即可应用于工业生产中的缩合反应；反应总收率高达95％，显著降低了生产成本，减少了对环境的污染。

为实现上述目的，本发明公开了如下的技术方案：

一种苯烷基氯甲基醚的工业化生产方法，其特征在于在无溶剂的条件下，将化合物(I)与聚合甲醛混合反应，冷却，搅拌下通入工业HCl气体，反应得到化合物(II)；

其中所述的化合物I为苯基烷醇，R为C1-C3的烷基；

所述聚合甲醛为三聚甲醛或多聚甲醛；

所述的化合物(I)与聚合甲醛的摩尔比为1∶1-3；优选化合物(I)与聚合甲醛的摩尔比为1∶1-1.5。

所述反应温度范围为10-30℃，优选20-25℃。

所述反应时间范围为2-5小时，优选3-4小时。

本发明同样适用于以室温下为液体的取代苯基烷基醇为原料制备取代苯基烷基氯甲基醚的方法。

本发明具体的步骤如下：

在干燥的反应罐中，加入化合物(I)、聚合甲醛，搅拌均匀，匀速通入HCl气体(工业钢瓶供气，纯度＞99％)，控温10-30℃，反应2-5小时后停止反应，反应液在罐中静置分层，弃去下层，上层澄清液体即为苯烷基氯甲基醚(II)，加入5％-10％无水氯化钙，充氮气密闭保存。

本发明生产的苄基氯甲基醚与现有技术相比较，列表如下：

本发明公开的苯烷基氯甲基醚的工业化生产方法，具有以下的积极效果：

1、在反应过程中原料苯烷基醇兼做溶媒，割除了二氯甲烷、甲醛水溶液等溶媒，后处理仅需分层即可得到合格产品，操作非常简便，并且生产过程中降低了三废排放、减少了对环境的污染。

2、反应过程中通入HCl气体的时间由原来的7-9小时缩短为2-5小时，明显的缩短了通气的时间，因而降低了气体废物的排放、减少了对环境的污染。

3、反应所得粗产品纯度高、质量稳定，无需蒸馏纯化即可应用于一般的无水反应。