[发明专利]合成苯氧基二氨基嘧啶衍生物的方法

说明书

本申请为2007年9月24日提交的、发明名称为“合成苯氧基二氨基嘧啶衍生物的方法”的PCT申请PCT/EP2007/060095的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2009年4月3日，申请号为200780037307.7。

技术领域

本发明涉及制备治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物的方法，更特别涉及使用P2X₃和/或P2X_2/3拮抗剂治疗泌尿生殖系统、胃肠、呼吸系统和疼痛相关的疾病、病症和紊乱的方法。

背景技术

膀胱具有两个重要的生理学功能：储存尿液和排空尿液。该过程包括两个主要步骤：(1)膀胱逐渐充盈直到膀胱壁的张力升高超过阈值；和(2)出现神经反射(称为排尿反射)使得膀胱排空，或者如果没有发生反射，至少产生了想要排尿的意识。尽管排尿反射是一种自发的脊髓反射，但它也可以被大脑皮层中枢或脑中枢抑制或介导。

通过细胞外嘌呤能受体发挥作用的嘌呤类化合物具有多种生理学和病理学作用。ATP和(就更小的范围而言)腺苷可以刺激感觉神经末端，产生强烈的疼痛以及感觉神经放电的显著增加。根据分子结构、转导机制和药理学特征，ATP受体被分为两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤能受体。P2Y-嘌呤能受体为G-蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤能受体为ATP-门控的阳离子通道家族。已知嘌呤能受体，特别是P2X受体能够形成同源多聚体或异源多聚体。迄今为止，多种P2X受体亚型的cDNA已经被克隆，包括：六种同源受体：P2X₁、P2X₂、P2X₃、P2X₄、P2X₅和P2X₇；三种异源受体：P2X_2/3、P2X_4/6、P2X_1/5(参见，例如Chen等人，(1995)Nature 377：428-431；Lewis等人，(1995)Nature 377：432-435；和Burnstock(1997)Neurophamacol.36：1127-1139)。小鼠基因组P2X₃受体亚基的结构和染色体图谱也已被描述(Souslova等人，(1997)Gene 195：101-111)。在体外，P2X₂和P2X₃受体亚基的共表达是产生具有在一些感觉神经元中观察到的特性的ATP-门控电流所必需的(Lewis等人，(1995)Nature 377：432-435)。

在啮齿类和人类膀胱尿路上皮中的传入神经上发现了P2X受体亚基。数据显示膨胀使得ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞释放(Burnstock(1999)J.Anatomy 194：335-342；和Ferguson等人，(1997)J.Physiol.505：503-511)。以上述方式释放的ATP可能在将信号传向位于上皮下组分(例如泌尿道上皮下的固有层)的感觉神经元中发挥作用(Namasivayam等人，(1999)BJU Intl.84：854-860)。在包括感觉、交感、副交感、肠系膜和中枢神经元的多种神经元中研究了P2X受体(Zhong等人，(1998)Br.J.Pharmacol.125：771-781)。这些研究显示嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中起作用，P2X受体的调节剂可有效地用于治疗膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或病症。