[发明专利]一类新型气体信号分子供体物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

    本发明涉及医药领域，具体涉及几种硫化氢供体化合物及其药学上可接受的盐，其制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗炎、抗肿瘤和抗心血管疾病药物中的应用。

背景技术

在生物体及细胞内存在着复杂多样的信号途径，其中气体信号分子以其独有的可连续产生、迅速传播、快速弥散等特点引起科学界的广泛关注，气体信号分子的发现使生物医学研究进入了全新一页。最先发现的两个气体信号分子分别是一氧化氮( nitric oxide, NO)和一氧化碳( carbon monoxide, CO)。前者被发现具有舒张血管、抑制血小板聚集和抑制细胞增殖等广泛的生物学效应，后者也被证实可影响学习和记忆过程、脊索神经痛觉传递、嗅觉受体神经的发育和功能和具有舒张血管、抑制平滑肌细胞增殖等功能[Wang R, Wang ZZ, Wu L. Carbonmonoxide-induced vasorelaxation and the underlying mechanisms. Br J Pharmacol, 1997, 121(5):927-934.1]。　

H₂S是一种有臭鸡蛋样味道的气体。一直以来，人们都认为它仅仅是一种有毒并且对环境有害的气体。直到20世纪80年代末期，相继在大鼠、牛和人类等脑中发现了含量相当高的内源性H₂S后，才逐渐认识到它可能具有生理和病理功能。目前，越来越多的研究证明，H₂S是继NO和CO之后发现的一种新的气体信号分子，它们具有某些共同的特点：都是小分子质量的气体分子，能自由穿透细胞膜且不依赖受体产生信号转导，能按需要进行内源性合成，释放后能迅速降解，有特定的细胞和分子靶标，在很多水平上能彼此密切关联共同发挥作用。人们相继发现H₂S在心血管、神经、炎症反应、呼吸、消化、血液、新陈代谢、炎症等多系统或疾病过程中具有重要的病理生理作用, 它可以舒张血管平滑肌；抑制低氧时肺动脉高压的形成,调节肺血管结构的重建；显著降低高血压大鼠的血压,并抑制平滑肌细胞增殖；明显减少心肌缺血再灌注损伤；减轻脂多糖诱导的大鼠水肿和血管通透性增高等炎症反应；H₂S在炎症发生早期具有抗炎、抗氧化性损伤的作用，还能使非甾体类消炎药引起的胃黏膜损伤减轻60%～70%。

人体内源性H₂S是以L-半胱氨酸(L-cysteine,　L-Cys) 为底物，L-半胱氨酸是由食物中摄取的含硫氨基酸(L-半胱氨酸)通过转硫途径以同型半胱氨酸(Hcy)作为中间产物产生的，或由内源性蛋白质直接分解产生的。在吡多醛-5′-磷酸依赖性酶胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthase, CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase,CSE)和半胱氨酸转移酶催化下产生的[S. Kubo, M. Kajiwara and A. Kawabata. Dual modulation of the tension of isolated gastric artery and gastric mucosal circulation by hydrogen sulfide in rats. Inflammopharmacol 2007;15: 288–292; Zhao P, Huang X, Wang ZY, Qiu ZX, Han YF, Lu HL, et al. Dual effect of exogenous hydrogen sulfide on the spontaneous contraction of gastric smooth muscle in guinea-pig. Eur. J. Pharmacol 2009;616:223–228; Tang, C.S, Li, X.H, Du, J.B, Hydrogen sulfide as a new endogenous gaseous transmitter in the cardiovascular system. Curr. Vasc. Pharmacol. 2006; 4: 17–22]。