[发明专利]7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂*的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种新型的精氨酸加压素V₂受体拮抗剂托伐普坦中间体7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法。

背景技术

7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓是合成药物托伐普坦的重要中间体。托伐普坦是日本大冢(Otsuka)公司研制开发的一种非肽类选择性V₂受体拮抗剂，能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能，是一种有效的利尿剂，适用于低钠血症等疾病的治疗。

该产品的制备国内外已有文献报道，如文献中国医药工业杂志.2009，40(9)：648-650中提供了以下合成方法：

此法存在明显的缺陷，在由7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓合成7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的过程中，分两步反应进行，用盐酸反应速度慢，产率低且杂质多，最后一步用到的PPA粘稠性高，易吸潮且成本较高。另外，中国专利CN101273017A中，最后一步合成7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓时将PPA改为浓硫酸，但是经过了两步反应，反应路线长，收率低，成本高，不适用于工业化生产。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种制备7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的新方法，其目的在于缩短反应路线，使两步反应一步完成，提高产品质量和收率，最终降低生产成本，增加企业收益。

本发明提供的技术方案如下：

7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓，可按文献中国医药工业杂志.2009，40(9)：648-650提供的方法制备，反应方程式如下：

在由7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓制备7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓时，在硫酸中“一锅法”反应。将浓硫酸加入到三口烧瓶中，冰浴下搅拌10min，取7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓加入反应瓶中，7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓和硫酸的摩尔比为1∶(10-50)，其中更优选1∶(35-40)。搅拌15min后，将反应体系移出冰浴，加热反应，反应温度一般控制在10-100℃，充分搅拌反应30min-5h。反应结束后，冷却至室温，在冰浴中用碱液调节反应体系PH至7-12，其中优选为PH值7-8。真空过滤，得到深黄色固体目标产物7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓。所述的碱可以为NaOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃。

反应方程式如下：

此法与现有技术相比，其显著的优点是：缩短了反应时间，将两步反应合成一步进行，简化了反应路线，直接采用浓硫酸进行反应，显著提高了反应速率，同时也增加了收率，保证了产品质量，用硫酸取代盐酸和PPA直接进行反应，不但降低了成本，液体的硫酸在反应中也优于粘稠状的PPA。此法也在简化了后处理方法的同时，得到了高纯度的产品。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行说明，但不限于这些实施例。

7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备。

实施例1

取98％的浓硫酸(14.15ml)稀释至85％，加入到三口烧瓶中，冰浴下搅拌10min，取7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓(2.87g，0.0065mol)加入反应瓶中，搅拌15min后，将反应体系移出冰浴，加热反应，反应体系温度控制在90℃，反应1h后TLC检测反应结束，停止反应，冷却至室温，在冰浴中用NaOH溶液(1mol/L)调节反应体系PH至7-8，真空过滤，得到深黄色固体目标产物7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(1.47g，99％)，纯度99％(HPLC，归一化法)。

实施例2