[发明专利]以氢氟烷烃和聚乙二醇为辅料氟替卡松丙酸酯气雾剂制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，更具体地说，一种以非氟利昂即氢氟烷烃为抛射剂、聚乙二醇为表面活性剂的氟替卡松丙酸酯气雾剂。

背景技术

气溶胶药物是一种通过呼吸道给药途径的制剂。

呼吸道给药技术的根本目的是使药物能渗透到肺部并沉积在外围区域，具有速效、靶点给药和避免胃肠道首过效应、副作用小、给药剂量小等优点，已得到国际公认。

呼吸道给药途径，对于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病，及那些需要全身性快速给药的疾病如囊性纤维变性等治疗而言，不但有着巨大优越性，而且是一种重要的治疗方式。但不同于一般药物制剂，肺部吸收的药物开发具有更大的技术挑战。比如，气溶胶药物颗粒的理性分布，药物颗粒与辅助剂和容器的相容性和稳定性的控制都有极高的技术难度。吸入微粒的大小是影响气溶胶制剂疗效的关键问题之一，大多数超过5微米的吸入颗粒将被滞留在口腔里或者卡在喷口上。因此，理想的吸入剂微粒大小平均应达到2-3微米，90％应小于5微米。然而，即使药物颗粒满足气溶胶制剂的粒径要求，依然存在因内聚力的作用吸入微粒趋向于结块，形成大的颗粒，和由于微粒中其他辅料的吸附力，微粒容易吸附在产品包装上等技术瓶颈。

因此，为克服上述难点，通常在气溶胶制剂中加入表面活性剂和共溶剂。表面活性剂可稳定气溶胶制剂中药物微粒或增容药物，也可以起到润滑气溶胶罐和阀门功能。共溶剂常用作分散溶剂，提高表面活性剂和抛射剂之间的溶解度。例如美国专利US5225183，US5439670，主要针对的是沙丁胺醇、倍氯米松和异丙托溴铵等药物分子。

总之，气溶胶制剂中所含的具体成分(包括药物、抛射剂、表面活性剂和共溶剂等)的适应性取决于整体制剂中该特定成分的具体选择及其彼此之间的适配性。

然而本领域的技术人员很难推测某种药物分子在不含或含有共溶剂和/或表面活性剂的情况下是否能形成稳定的气雾剂分子，很难轻易地通过药物分子的简单替换来获得符合临床质量标准的稳定性气雾剂制剂。

关于氟替卡松丙酸酯的气溶胶制剂公开的专利，例如R·A·阿克赫斯特等在中国专利CN1075078中公开了一种不含表面活性剂的氟替卡松丙酸酯的气溶胶制剂，其中的活性成分——为微粉化的氟替卡松丙酸酯。

R·A·阿克赫斯特等在中国专利CN1075079中公开了一种不含表面活性剂和不超过抛射剂5％的极性共溶剂的氟替卡松丙酸酯的气溶胶制剂，其中的活性成分——为微粉化的氟替卡松丙酸酯。

Johnson A.Keith等在美国专利US5126123中公开了一种气溶胶制剂，其包括微粉化氟替卡松丙酸酯和可溶于1，1，1，2-四氟乙烷的表面活性剂等。

K·贝克斯特兰在中国专利CN1170356中公开了一种药用气溶胶制剂，其包含HFA推进剂、微粉化的活性成分，表面活性剂如C8-C16饱和脂肪酸或其盐等。

综上所述，现有技术公开的微粉化氟替卡松丙酸酯的气溶胶制剂实例多以不含表面活性剂，不含共溶剂为主。而以微粉化的氟替卡松丙酸酯，以聚乙二醇(PEG)等为表面活性剂和/或含有共溶剂的技术方案未有公布。

发明内容

本发明人经大量的实验令人惊奇地发明了一种稳定的氟替卡松丙酸酯的气雾剂制剂，成功地克服了现有技术中的一些不足。

本发明的目的是提供一种稳定的氟替卡松丙酸酯的气雾剂。

本发明的另一目的是提供上述稳定的气雾剂的制备方法。

具体地说，本发明提供一种氟替卡松丙酸酯气雾剂，包括氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物；氢氟烷烃抛射剂；以及不大于制剂1.0％w/w的表面活性剂聚乙二醇。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种氟替卡松丙酸酯气雾剂，包括氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物；氢氟烷烃抛射剂；不大于制剂1.0％w/w的表面活性剂聚乙二醇；以及极性高于抛射剂极性的共溶剂。优选地，所述共溶剂不大于抛射剂的5.0％w/w(优选地不大于抛射剂的2.5％w/w)。

在本发明的实施方案中，所述氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物是微粉化的，由气流粉碎制备而得到。

在本发明的实施方案中，本发明提供一种氟替卡松丙酸酯气雾剂，包括氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物；氢氟烷烃抛射剂；以及不大于制剂1.0％w/w的表面活性剂聚乙二醇；这里，所述氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物是微粉化的，由气流粉碎制备而得到。