[发明专利]呋喃衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗肿瘤的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗肿瘤药物的用途。

背景技术

癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。据统计世界上每年罹患癌症的人有900万，死于癌症的患者为600万，几乎每秒钟就有一名癌症患者死亡。我国癌症年发病人数在120万左右，死于癌症的人数高达90万以上，待治疗的患者超过150万，并有逐年上升的趋势。因此癌症现已成为仅次于心血管疾病的第二大杀手。临床上治疗肿瘤，一般采用手术、放疗、化疗三大疗法。化疗方法虽较为快捷，但治愈率很低。同时临床发现许多抗癌药物存在明显的对正常机体的损伤和毒副作用，例如致突变和遗传毒性。因此，寻找有效且具有较小机体损伤和毒副作用的抗癌药物已成为新药研究的热点。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开一类新型结构的呋喃衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开一类呋喃衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开以一类呋喃衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开呋喃衍生物及其药用盐作为抗恶性肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的用途。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R₁、R₂为：氢，C₁-C₄直链或支链烷基，羟基取代的C₁-C₄直链或支链烷基，卤素，硝基，取代苯基，饱和的五元杂环。

R₃为：氢，C₁-C₄直链或支链烷基。

优选以下化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R₁、R₂为：氢，甲基，乙基，羟甲基，氯，溴，硝基，硝基苯，吡咯烷；

R₃为：氢，甲基，乙基，丙基，异丙基。

更优选以下化合物及其药学上可接受的盐：

I-1(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)(5-乙基呋喃-2-基)甲酮肟

I-2(4-溴呋喃-2-基)(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮-O-甲基肟

I-3(5-氯呋喃-2-基)(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮肟

I-4(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)(5-硝基呋喃-2-基)甲酮肟

I-5(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)(呋喃-2-基)甲酮-O-异丙基肟

I-6(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)(5-(羟甲基)呋喃-2-基)甲酮-O-乙基肟

I-7(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)(5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)甲基酮-O-甲基肟

I-8(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)(5-(吡咯烷-1-基)呋喃-2-基)甲酮-O-丙基肟

式I化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐。

式I化合物的制备路线如下：

取代呋喃-2-甲醛类化合物(II)，在甲醇、乙醇或丙酮等溶剂中，与N-取代羟胺盐酸盐类化合物在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的催化下，-30～85℃反应制得关键中间体III。中间体III再与溴、NBS或NCS等卤化剂在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中-10～110℃反应，生成中间体IV。中间体IV与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯等为溶剂，0～120℃反应制得化合物I。