[发明专利]氟达拉滨中间体2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，特别是一种抗癌药物磷酸氟达拉宾中间体2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷的合成方法。

背景技术

2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷为合成磷酸氟达拉滨的重要中间体。磷酸氟达拉滨是一种抗代谢的氟化嘌呤核苷类似物，它对淋巴细胞有高度的选择性，其作用机制是掺入肿瘤细胞的DNA链或RNA链，阻止链的延伸，抑制DNA、RNA的生物合成；同时它还能够抑制处于静止期细胞DNA的修复及处于分裂期细胞DNA的合成，并且具有促进这些细胞凋亡的作用，抑制DNA和RNA聚合酶、DNA的引物酶、DNA螺旋酶和核糖核酸还原酶的活性，显示出良好疗效。该药目前被广泛地运用于治疗各种血液系统疾病，尤其是慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗，取得了显著疗效,并且能够获得完全缓解。磷酸氟达拉滨还用于难治复发急性髓细胞白血病(AML)的治疗，也取得较满意的疗效。目前，在治疗慢性淋巴细胞性白血病的同类药品中，磷酸氟达拉滨的药效是最好的，已成为治疗慢性淋巴细胞白血病和低度恶性淋巴瘤的一线药物。

德国先灵药业有限公司为最早研发磷酸氟达拉滨的制药公司，并于1991年在美国首先上市，之后拜耳护理医药公司也拥有该产品。目前在30多个国家使用。2007年，美国FDA又批准了Abraxis生物科学公司生产冻干磷酸氟达拉滨。使得氟达拉滨的需求进一步大增。

德国先灵药业有限公司为生产氟达拉滨的最主要国家，生产方法主要是按专利USP5602246中的方法来制备的。

USP5602246专利方法合成中间体2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷主要步骤为以鸟苷为原料，经三酰化、2-位氯化、2-位氟代、6-位氟化、胺解5步合成。其工艺存在如下缺陷：

在该工艺中，氯代反应中文献选择的氯代试剂为三氯氧磷，为了提高反应收率，需使用8倍量的三氯氧磷，然后将大过量的三氯氧磷水解掉，三氯氧磷水解过程中产生大量的热，同时会产生一些粘稠的黑色物质，影响产品的析出。

在该工艺中，氟代反应中用的氟化剂为氟化氢吡啶溶液，氟化氢为剧毒气体，制备氟化氢气体然后用吡啶吸收成50 %的氟化氢吡啶溶液的操作不容易计量，氟化氢一旦泄漏，会造成较大危险，因此，操作不容易控制。另外，体系还需严格的除水，增大了生产成本。先氯代的工艺中极容易生成粘稠的副产物，使产物不易提纯，致使收率很低。

先将6-位氯用大过量的KF转化为氟再进行胺解，而KF极容易吸水潮解，使得后处理比较麻烦。

文献中是用N, N-二异丙基苯胺为催化剂，于氮氛下回流搅拌反应来实现的，由于N, N-二异丙基苯胺需进口，且生产厂家很少，不容易买到，价格昂贵。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺简单，反应周期短，成本低廉，收率高，产品性能稳定的2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷的合成方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的的技术方案来实现的。本发明是一种氟达拉滨中间体2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷的合成方法，其特点是：该方法以鸟苷为起始原料，与乙酸酐发生酰化反应生成2′,3′,5′-三-O -乙酰基鸟苷后，经先氟代、再氯代，将三乙酰化鸟苷分子中的2-位氨基和6-位羰基分别变成氟原子和氯原子，最后经胺解，共4步合成得到目标产物2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷。

本发明合成2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷的工艺路线如下。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的氟达拉滨中间体2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷的合成方法，其优选特点是：在氟代鸟苷2-位氨基反应时，采用氟硼酸水溶液与亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丙酯或者亚硝酸叔丁酯反应进行。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的氟达拉滨中间体2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷的合成方法，其优选特点是：在氟代鸟苷2-位氨反应结束后，直接用氯化亚砜将6-位羰基中的氧原子转化为氯原子。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的氟达拉滨中间体2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷的合成方法，其优选特点是：鸟苷6-位氯代反应时，将原料溶于乙腈，加入催化剂N,N-二甲基苯胺，三乙基苄基氯化铵进行回流反应。