[发明专利]塞莱昔布的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及本发明属有机化学领域,具体涉及塞莱昔布(Celecoxib)的制备方法。

背景技术

塞莱昔布（Celecoxib）, 分子式:C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S, 分子量为381，是一种化学式如（1）的化合物，化学名称为：4-〔5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）吡唑-1-基〕苯磺酰胺(CAS登录号为169590-42-5)。塞莱昔布属于高度选择性的COX-2抑制剂，是高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物，用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。自上市以来，该药物显示出疗效确实，不良反应较轻而且少等优点。

塞莱昔布的制备方法，最先由（WO95/15316）公开的如下所示的合成路线：

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该工艺由对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在甲醇钠催化在甲醇或MTBE中进行克莱森（Claisen）缩合得到1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮，不经分离再与对磺酰胺基苯肼盐酸盐反应得塞莱昔布。该工艺塞莱昔布的收率较低，仅46%；主要原因是用甲醇钠作催化剂未能反应完全，未经分离所得的二酮含有对甲基苯乙酮，其与对磺酰胺基苯肼盐酸盐反应产生新的杂质影响产品的质量和收率。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的合成方法，以制备高纯度的塞莱昔布，该方法操作简单、收率高、产品纯度高、易于工业化生产。

为实现以上目的，本发明提供了一种塞莱昔布的合成方法，该方法包含以下具体步骤：

步骤1，使对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在碱催化下在非质子有机溶剂中进行克莱森缩合反应，得到1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮；

步骤2, 所述的1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮与对磺酰胺基苯肼盐酸盐反应得塞莱昔布；

所述的碱选氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化钙中的任意一种或一种以上。

上述的塞莱昔布的合成方法，其中，所述的甲基苯乙酮与碱的摩尔比为1:0.5~1:10，甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1：0.5~1：10。

上述的塞莱昔布的合成方法，其中，所述的甲基苯乙酮与碱的摩尔比为1:0.5~1:5，所述的甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1：0.5~1：5。 

上述的塞莱昔布的合成方法，其中，所述的非质子有机溶剂选择甲苯、苯、二甲苯、环已烷、正已烷、甲基环已烷、四氢呋喃中的任意一种或一种以上。

上述的塞莱昔布的合成方法，其中，所述的反应温度为-5~100℃。所述步骤1反应温度优选5~40℃，所述步骤2反应温度优选30~80℃。

上述的塞莱昔布的合成方法，其中，所述的步骤1具体包含：所述的步骤1反应完成后，反应液经酸解、分层、水洗、浓缩，不经过结晶提纯得到1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮，直接用于步骤2的反应。

上述的塞莱昔布的合成方法，其中，所述浓缩后得到的1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮可通过非极性溶剂结晶进一步纯化，该纯化的1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮用于步骤2的反应，所述非极性溶剂选择正已烷、环已烷、石油醚的任意一种或一种以上。

上述的塞莱昔布的合成方法，其中，所述的步骤2得到的塞莱昔布通过乙醇水溶液重结晶，得到含量≥99.7%的塞莱昔布成品。

本发明由对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在碱（选择金属氢化物，优选氢化钠）催化，在苯、甲苯、或二甲苯及其他非质子有机溶剂中进行Claisen缩合，然后，加入酸终止反应，经水洗、蒸馏有机溶剂，结晶或不经过结晶直接浓缩得到1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮，纯度≥98%，再与对磺酰胺基苯肼盐酸盐反应得塞莱昔布。