[发明专利]抗汉坦病毒属病毒感染的DNA疫苗

说明书

本申请是本申请是2003年3月21日提交的申请号为03806701.3(PCT/US2003/008810)，发明名称为“抗汉坦病毒属病毒感染的DNA疫苗”申请的分案申请。

本申请是2000年1月27日提交的美国申请09/941974的部分继续申请，其要求1999年1月29日提交的美国临时申请60/117680的优先权。本申请也对更早提交的临时申请系列享有优先权，分别是2002年3月22日提交的60/367128和2002年7月26日提交的60/398985。

背景技术

目前，有四种已知的肾综合征出血热(HFRS)相关的汉坦病毒属病毒：汉坦病毒(HTNV)，多布拉伐-贝尔格莱德病毒(DOBV)，普马拉病毒(PUUV)，和汉城病毒(SEOV)。因为通常不同的汉坦病毒属病毒仅是由一个主要的啮齿类宿主携带，因此，汉坦病毒属病毒的分布一般就局限在那个宿主的范围(Schmaljohn和Hjelle1997年的综述，Emerg.Infect.Dis.3，95-104)。黑线姬鼠(Apodemus agrarius)携带的HTNV在亚洲发现；黄颈鼠(Apodemus flavicollis)携带的DOBV和欧鼠(Clethrionomys glareolus)携带的PUUV在欧洲发现。SEOV比其它任何已经识别的汉坦病毒属病毒散布得更广泛，因为它的宿主，普通的都市大鼠(褐家鼠(Rattus norvegicus))可以在全世界范围发现。

在美洲，新的世界范围的汉坦病毒属病毒都和高致命疾病汉坦病毒肺症候群(HPS)的爆发相关。(Schmaljohn和Hjelle1997年的综述，Emerg.Infect.Dis.3，95-104)。这种疾病的特征是发热，血管渗漏，从而导致非心源性肺水肿，接着出现休克。由绝大部分流行于北美和南美的汉坦病毒属病毒，辛诺柏病毒(SNV)，安地斯病毒(ANDV)所引起的HPS致死病例分别是30-50％。

汉坦病毒属(布尼亚病毒科)中的病毒都是包膜病毒，所含的基因组由三个单链RNA区段组成，根据大小分别命名为大(L)，中(M)，小(S)区段(参考Schmaljohn 1996年的综述：《布尼亚病毒科(TheBunyaviridae)》，R.M.Elliott编辑，纽约，Plenum出版社，63-90页)。汉坦病毒属病毒的L区段编码依赖RNA的RNA聚合酶，M区段编码两个包膜糖蛋白(G1和G2)，而S区段编码核壳蛋白质(N)。

从细胞培养物或啮齿类动物大脑中，开发了许多灭活的HFRS疫苗，并在亚洲进行了测试(Lee等人，1990，Arch.Virol.，增刊1，35-47；Song等人，1992，Vaccine 10，214-216；Lu等人，1996，J.Med.Virol.49，333-335)。传统病毒灭活疫苗的缺点包括在病毒的生长和操作中要求适当的防护。为了克服这些缺点，开发了涉及重组DNA技术的疫苗方法，包括痘苗载体疫苗(Schmaljohn等人，1990，J.Virol.64，3162-3170；Schmaljohn等人，1992，Vaccine 10，10-13；Xu等人，1992，Am.J.Trop.Med.Hyg.47，397-404)，在细菌或昆虫细胞中表达的蛋白亚基疫苗(Schmaljohn等人，1990，同上，Yoshimatsu等人，1993，Arch.Virol.130，365-376；Lundkvist等人，1996，Virology 216，397-406)，和基于乙肝核心抗原的重组疫苗(Ulrich等人，1998，Vaccine 16，272-280)。