[发明专利]一种DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明特别涉及一种DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用，属于化学合成领域。

背景技术

DL-赖氨酸阿司匹林盐是目前国内临床上广泛应用的解热镇痛药物，其原料及注射剂已收入国家卫生部药品标准二部四册。本品1970年由法国Egic公司开发上市，剂型有注射剂与口服剂，由于其具有起效快、血药浓度高、疗效明显等优点，此后其它各国相继试制与生产，但现有的DL-赖氨酸阿司匹林盐制备方法多存在产品稳定性差的问题，易分解出水杨酸，导致药品的刺激性和致敏性增加，从而DL-赖氨酸阿司匹林盐的应用受到一定的限制，各药厂也纷纷对其稳定性进行了大量研究，相继提高了卫生部药品标准各项指标。

目前，DL-赖氨酸阿司匹林盐主要有以下制备方法：

重庆制药六厂周玉梅将DL-赖氨酸与阿司匹林分别溶于适量乙醇中，混合反应二小时，过滤得到DL-赖氨酸阿司匹林盐(周玉梅，刘昌华和王沈溶.赖氨匹林的制备[J]；中国医药工业杂志；1988年02期)。本发明发明人对此方法进行了研究，虽然产率高达88％，但产品质量不合符要求，阿司匹林与赖氨酸含量均不符合要求，产品水杨酸也大大超标。

廷边医学院制药厂黄行铁将DL-赖氨酸与阿司匹林分别溶于适量水与乙醇中，将赖氨酸水溶液缓慢加入到阿司匹林乙醇溶液中，反应完全后，加入丙酮，同时降温析晶得到DL-赖氨酸阿司匹林盐(黄行铁，朱昌烈和金应燮.赖氨匹林制造工艺的探讨[J]；延边大学医学学报；1986年04期)。本发明发明人对此方法进行了研究，产品稳定性差，存放时间短，且工艺过程用得了有毒溶剂丙酮，产品有一定的丙酮残留，对环境也造成一定的污染。

专利号为ZL92104036.9、名称为“赖氨匹林的制造方法”的国家发明专利公开了将赖氨酸水溶液在20～40分钟内均匀加入到阿司匹林醇溶液中，加完后使反应液在醇水比在65∶35～71∶29的范围内，然后再加入无水乙醇使反应液醇水比提高至72∶28～90∶10，然后经降温、保温、分离结晶、真空干燥等常规工艺制得赖氨匹林。该专利通过控制醇水的浓度，调节赖氨匹林的反应速度，但是本发明发明人对此方法研究发现，制备重复性差。

专利申请号为200910090263.5、名称为“改进的赖氨匹林的制备方法”的国家发明专利申请公开了一种改进的赖氨匹林的制备方法，在15～25℃下向阿司匹林的醇液中加入质量百分浓度为25～30％的赖氨酸水溶液，使赖氨酸质量与阿司匹林质量比在1∶1.3～1∶1.5之间，搅拌析晶5～15分钟，然后加入为阿司匹林质量的3～4倍量析出醇，降温10℃以内，并搅拌养晶0.5～1.5小时，过滤得晶体，用适量无水乙醇洗涤晶体，真空干燥得到赖氨匹林。本发明发明人按照上述工艺对此方法进行重复，产品质量符合卫生部药品标准各项指标，但在生产工艺过程中需要加入大量析出醇，且需要降低反应体系温度，步骤复杂，成本较高。

以上的方法在成盐析出时都需要使用大量的醇，导致生产成本的增加，而且额外需要降低温度待DL-赖氨酸阿司匹林盐析出，步骤复杂。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法。

本发明的另一目的在于提供所述的DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法，包含以下步骤：

(1)DL-赖氨酸水溶液的配制：用水溶解DL-赖氨酸，使DL-赖氨酸的终浓度为质量分数为30～35％，无菌过滤，得到DL-赖氨酸水溶液；

(2)阿司匹林有机溶液的配制：用有机溶剂溶解阿司匹林，使阿司匹林的终浓度为质量分数18～20％，无菌过滤，得到阿司匹林有机溶液；

(3)DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备：往步骤(2)制备的阿司匹林有机溶液中加入步骤(1)制备的DL-赖氨酸水溶液，其中阿司匹林与DL-赖氨酸按质量比1～1.2∶1配比；搅拌下充分反应2～4小时，析出DL-赖氨酸与阿司匹林成盐；析出完全后，分离得到DL-赖氨酸与阿司匹林成盐，有机溶剂洗涤，干燥，得到DL-赖氨酸阿司匹林盐；

步骤(1)中所述的水优选为纯化水；所述的溶解的温度优选为室温；

步骤(1)中所述的DL-赖氨酸的终浓度更优选为质量分数为31.8～35％；

步骤(1)中所述的无菌过滤优选使用孔径为0.22μm的膜过滤；

步骤(2)中所述的有机溶剂包括无水乙醇、无水甲醇和丙酮；所述的溶解的温度优选为室温；