[发明专利]一种含甲磺酸多拉司琼的注射剂及其制备方法和质量控制方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体地涉及一种含甲磺酸多拉司琼的注射剂及其制备方法和质量控制方法。

背景技术

肿瘤是一种常见病和多发病，死亡率很高。近20-30年来，肿瘤治疗和对肿瘤患者的护理有很大的进展，进攻性化疗和放疗仍然是临床医生常用的主要有效治疗方法。然而这种治疗方法并发的副作用包括严重的恶心和呕吐，使某些患者痛苦到中断或甚至停止抗肿瘤治疗。

细胞生长抑制剂类药物如顺铂或电放疗怎样诱发恶心和呕吐的准确机理尚不清楚，然而似乎是与位于胃肠道上的5-HT₃受体有关。位于最后区的化学感受器触发区和外周迷走神经末梢上的这些受体直接与离子系统结合和活化，对感觉神经纤维产生一种强烈的瞬间刺激作用而导致产生恶心和呕吐。另有报道，肿瘤化疗剂是通过小肠的嗜铬细胞瘤释放血清色（5-羟色胺），然后释放出来的5-羟色胺活化位于迷走神经上的5-HT₃受体，输出“发动呕吐放射作用”而产生恶心和呕吐。选择性受体拮抗剂是一种阻断5-HT₃受体，抑制信号传递到大脑，防止肿瘤化疗和妇科、外科手术后恶心和呕吐的有效药物。

甲磺酸多拉司琼是一种强效和高度选择性的5-HT₃受体拮抗剂，其对其它5-HT受体、α或β-肾上腺素能受体、多巴胺D₂、毒覃碱或神经叩击素NK1受体无明显作用。甲磺酸多拉司琼耐受性好，毒性低，小鼠口服和静脉注射多拉司琼的急性毒性LD₅₀值分别为545mg/kg和165mg/kg，对试验的任何细菌和哺乳动物细胞系统没有致突变作用，对试验大鼠和兔没有致畸作用。临床研究表明，甲磺酸多拉司琼能强力抑制顺铂、阿霉素及环磷酰胺等抗癌药物引起的恶心及呕吐，且不良反应轻微。

杨秀丽等人在《国产甲磺酸多拉司琼有关物质的测定及其稳定性的初步研究》（药物分析杂志，2008，28（1）：80-84页）中对甲磺酸多拉司琼的稳定性进行了初步考察，结果发现甲磺酸多拉司琼在光照条件下有关物质增加，在高湿条件下稍有吸湿现象，在高温条件下无明显变化，提示甲磺酸多拉司琼对光敏感，对热较稳定。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于预防和治疗手术或化疗后恶心和呕吐的注射剂，该注射剂包含甲磺酸多拉司琼，多羟基化合物，pH调节剂和药学上可接受的辅料。

上述的注射剂，其中多羟基化合物作为稳定剂，是甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一种或多种，pH调节剂为盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、醋酸、马来酸、酒石酸和乳酸中的一种或多种，其使注射剂的pH值保持在可接受的范围内。

上述的注射剂，其中多羟基化合物为甘露醇，pH调节剂为盐酸。

上述的注射剂，其1000ml注射剂中含有：

甲磺酸多拉司琼12.5-20.0 g甘露醇25.0-42.0 g盐酸适量注射用水加至1000ml，

其中的适量盐酸使注射剂的pH值保持在3.0-4.5之间。

上述的注射剂，所述的适量盐酸使注射剂的pH值保持在4.0或3.5。

上述的注射剂的制备方法，采用以下方法：称取处方量的多羟基化合物，用冷至室温的处方量70%的注射用水完全溶解后，加入处方量的甲磺酸多拉司琼搅拌溶解（浓配），加入药用活性炭搅拌均匀，静置吸附后，过滤脱炭；加注射用水至全量的95%，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH值至3.0-4.5，补加注射用水至全量，搅拌均匀；取样检验合格后精滤、充惰性气体氮气、灌装、熔封、灭菌，即得。