[发明专利]一种高纯度盐酸纳美芬的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度盐酸纳美芬的制备方法。

背景技术

盐酸纳美芬于1975年合成，是继纳洛酮（NAL）和纳曲酮（NTX）之后合成的又一新的纯阿片受体拮抗剂。它与阿片受体μ、κ、δ均能结合，其中与μ受体结合作用最强。盐酸纳美芬是水溶性纳曲酮的衍生物，其6位亚甲基的化学结构使它具有作用时间长、用药途径多、生物利用度高、副作用少、生理活性更强、更易穿透生物膜等特性，对维持呼吸、循环、消化、内分泌及神经系统的正常功能均有不同程度的作用，目前已应用于麻醉性镇痛剂呼吸抑制的拮抗、心力衰竭和休克的治疗、酒精中毒和成瘾的治疗以及减肥等。同时，盐酸纳美芬对于一些非阿片类药物引起的中毒也有一定的拮抗作用，例如逆转酒精过量引起的呼吸抑制与昏迷等。

目前已上市的盐酸纳美芬制剂为盐酸纳美芬注射液，规格为1ml：0.1mg（以纳美芬计）。由于注射剂直接注入人体组织或血管，所以必须确保注射剂质量，其中原料药的质量至关重要。供注射用的原料药的最低要求是必须符合中国药典所规定的各项杂质检查与含量限度。在满足此最低要求的前提下，如果能通过简单、环保的低成本工艺获得杂质含量更低，纯度更高的原料药，将进一步保障用药的安全性，这也是人们所一贯追求和期望的。

关于盐酸纳美芬的精制方法，文献报道不多。美国专利US3814768公开了将合成得到的盐酸纳美芬粗品用苯-己烷作为溶剂进行结晶的方法，但未报道由此制得的盐酸纳美芬的纯度等情况。该方法中所使用的苯被ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议）分类为第一类溶剂，即已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂，在药品的生产中应尽量避免使用，如果使用，必须进行残留量检测，将残留量控制在规定的范围内，并订入质量标准；所使用的己烷为ICH规定的第二类溶剂，即无基因毒性但有动物致癌性的溶剂，应限制使用，如果使用，必须进行残留量的研究，并根据情况决定是否将该项检查订入质量标准。在工业化生产中，苯和己烷的使用都会危害操作人员的健康，并且对环境不友好，在成品中的残留量不易控制。

美国专利US4535157公开了用氯仿重结晶，并用己烷洗涤得到纯盐酸纳美芬的方法，但未报道由此制得的盐酸纳美芬的纯度等情况。该方法中所使用的氯仿和己烷都属于ICH规定的第二类溶剂，具有一定的毒性，因此同样存在上述问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度盐酸纳美芬的制备方法，具体地说，是提供一种盐酸纳美芬的精制方法，通过该方法可以得到纯度较高的符合注射用原料药要求的盐酸纳美芬，该方法包括如下步骤：

（1）将待纯化的盐酸纳美芬粗品加入水中，加热至80-100℃，搅拌使盐酸纳美芬溶解，得盐酸纳美芬溶液； 

（2）在步骤（1）的盐酸纳美芬溶液中加入活性炭，脱色10-20分钟，趁热过滤，用热水洗涤滤饼，收集滤液；

（3）将步骤（2）的滤液自然冷却至室温，然后置于0-5℃，使结晶充分析出；

（4）将步骤（3）的结晶抽滤，滤饼用冷水洗涤后干燥，即得高纯度盐酸纳美芬。

所述室温与《中国药典》所规定的室温一致，即10-30℃。

上述制备方法中，所述步骤（1）中的盐酸纳美芬粗品与水的重量体积比（g∶ml）为1∶0.5-1∶4.0，优选为1∶1.0-1∶2.0。

上述制备方法中，所述步骤（1）中的加热温度为85-95℃。

上述制备方法中，所述步骤（2）中的活性炭的量为盐酸纳美芬溶液体积的0.01-0.5%。

在研究中，发明人惊奇地发现，尽管盐酸纳美芬易溶于水，但是通过控制高温溶解时水的温度和用量，以及溶液的降温速度和最终的析晶温度，仍然可以达到令人满意的重结晶效果和纯化效果。并且，与ICH规定的对人体低毒的第三类溶剂乙醇、丙酮相比，以水为重结晶溶剂一方面可以进一步减少杂质的种类和含量，另一方面还可以避免由使用这些有机溶剂引起的盐酸纳美芬在储存过程中变色的问题，提高储存稳定性。

通过本发明的制备方法获得的盐酸纳美芬，其杂质的种类及含量均降低，HPLC分析显示，盐酸纳美芬含量可达99.5%以上，最大单个杂质小于0.2%，总杂质小于0.5%，保证了临床用药的安全性，适合于胃肠外给药使用，特别是适用于制备盐酸纳美芬注射液。所述盐酸纳美芬注射液1000ml中含有盐酸纳美芬0.116g（相当于纳美芬0.1g）和氯化钠0.9g，辅料为盐酸和注射用水。