[发明专利]阿洛西林钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于抗生素类药物合成技术领域，具体涉及一种阿洛西林钠的制备方法。

背景技术

阿洛西林钠(英文名称为：Azlocillin Sodium)，其化学名称为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-甲酸钠盐。

分子式：C₂₀H₂₂N₅NaO₆S

分子量：483.47

阿洛西林钠由德国Bayer公司率先开发的，1977年5月上市，二十世纪80年代以来，在美、英等国应用，1983年收入美国药典20版补充卷中，1985年21版美国药典仍然收载，它对绿脓杆菌的杀菌作用比羧苄青霉素大十倍左右，同时也有氨苄青霉素的抗革兰氏阳性菌的作用，并且保留羧苄青霉素对肠道细菌的活力，因此从上世纪80年代以来，在美、英、日等国家获得广泛的应用。我国于1996年1月向浙江康恩贝集团有限公司颁发了新药证书及生产许可证，并且由该公司生产出了阿乐欣注射粉针剂。

关于阿洛西林钠的制备，可在文献中见诸，略以例举的如CN100427489C(阿洛西林钠的制备方法)，该方法采用氨苄西林与咪唑酰氯在水相中进行缩合反应，然后在丙酮/水、乙醇/水或丙酮/乙醇/水体系中结晶制得阿洛西林，经与氢氧化钠直接成盐冻干后得阿洛西林钠。CN1778804A(结晶阿洛西林钠及其制备方法)，该法著称相对于CN100427489C的冻干法而言具有无定形粉末稳定并且纯度好的长处。CN102161665A(阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法)，该法弥补了CN1683375A(制备阿洛西林钠的方法)和CN1704418A(阿洛西林钠的制备方法)所存在的缺憾，对反应效率、产率的提高有建树。

典型的文献报道如：发明专利授权公告号CN1305874C推荐的“一种阿洛西林钠的制备方法”，由于该法采用溶媒结晶工艺，因此需配合乙酸乙酯和乙醇作溶媒进行结晶操作，从而使操作麻烦、化学溶剂使用量大、成本高并且存在损及环境之虞。又如：CN101265265B提供的“一种高纯度阿洛西林钠及其粉针生产方法”，该法虽然具有说明书所称的长处，但是由于需要使用层析柱处理，因而不仅操作烦琐，而且层析操作会造成损耗而影响产品收率。

鉴于上述已有技术，有必要继予改进，为此，本申请人作了有益的探索与反复的试验，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。

发明内容

本发明的任务在于提供一种无需使用诸如乙酸乙酯和乙醇之类的溶媒进行结晶而藉以简化操作、节约溶剂并且避免对环境产生不利影响，无需使用层析柱层析而有利于避免造成对产品损耗藉以提高收率，有益于保障反应温和而藉以避免阿洛西林遇碱降解风险的阿洛西林钠的制备方法。

本发明的任务是这样来完成的，一种阿洛西林钠的制备方法，包括以下步骤：

A)配制缩合反应用溶液，先将二氯甲烷抽入反应罐中，再在搅拌下向反应罐中投入氨苄西林，控制二氯甲烷与氨苄西林的重量比，然后降温并且控制降温温度，接着用pH值调节剂调节pH至弱碱性，得到缩合反应用溶液；

B)缩合反应，在搅拌状态下将1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷同时投入到缩合反应用溶液中，进行缩合反应，控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷和缩合反应用溶液的重量比，并且控制缩合反应温度和控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到缩合反应用溶液中的时间，接着用pH值调节剂再次调节pH至弱碱性，继续搅拌，得到缩合反应物料；

C)萃取分离，将水逐次加入到缩合反应物料中，并且控制水的每次加入的量和每次加入时的搅拌时间，待水相和有机相分层后将水层转移至结晶罐中；

D)结晶，用酸对转移至结晶罐中的水层调节pH值，并且搅拌，待结晶完全后引入离心机离心甩干，得到结晶体，并且对结晶体洗涤并甩干，得到洗涤的结晶体；

E)干燥，对洗涤的结晶体减压干燥，并且控制温度、真空度和减压干燥的时间，过筛，粉碎，并且在粉碎后再次减压干燥，得到阿洛西林，待用；