[发明专利]一种高选择性合成莫西沙星的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉一种高选择性合成莫西沙星的方法。

背景技术

莫西沙星是德国拜耳公司推出的产品，属于第4代喹诺酮类药物，具有广谱的抗菌活性。化学名为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（[S,S]-2,8-二氮杂双环  [4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，商品名为拜复乐（Avelox）。合成莫西沙星的最后一步是母核1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯 C₇位与支链（S,S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷发生亲核取代反应，该反应中存在C₇-F与C₆-F的竞争取代；此外，母核C₈位甲氧基的强推电子效应降低了C₇-F的离去活性，因而不易发生亲核取代反应，降低C7位电子云密度在该步反应的作用至关重要。翟红（莫西沙星的合成，化工生产与技术，2007,14,6,15-17）采用氟硼酸（HBF₄），苯氧基硼（B(OPh)₃）和B(OAc)₃做螯合剂进行实验，结果表明B(OAc)₃是较好的螯合剂。氟硼酸毒性大，对搪瓷反应釜用强腐蚀作用，不利于工业化生产。B(OPh)₃性能良好，虽不腐蚀设备，但是难以合成，提高了生产成本，也不适合工业化生产。B(OAc)₃的制备方法简单方便，反应条件温和，但是在反应中仍有3-5%左右的C₆-F被取代，影响了产品的纯度和收率。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种高选择性合成莫西沙星的方法。

高选择性合成莫西沙星的方法的步骤如下：

1）摩尔比为1：3～4的硼酸酐与三氟乙酸酐在35～40℃下反应5-10小时合成螯合剂；

2）摩尔比为1：1～2的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯与螯合剂在80～110℃反应2～3小时，冷却至室温，加冰水，析出固体，抽滤，滤饼水洗至中性，烘干得到1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；

3）以非质子性溶剂为反应溶剂，加入摩尔比为1：1～3的1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与（S,S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，在-10～0℃下反应10～24小时，得到1-环丙基-6-氟-7-（[S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物，减压回收溶剂，加入碱溶液，回流1～4小时，活性炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调pH=6～7，冷冻，抽滤，滤饼烘干得淡黄色固体莫西沙星；

所述的非质子性溶剂为乙腈、N,N’-二甲基甲酰胺或丙酮。所述的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。

本发明提供的工艺方法简单，反应条件温和，反应具有高选择性，避免了难分离杂质的产生，反应收率高，产品纯度高，适合于工业化生产。

具体实施方式

硼酸酐与三氟乙酸酐反应合成螯合剂; 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯（Ⅰ）与螯合剂反应得到1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅱ）；1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与（S,S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应得到1-环丙基-6-氟-7-（[S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅲ），水解（Ⅲ）得淡黄色固体莫西沙星（Ⅳ）。合成路线如图所示：

本发明提供的工艺方法简单，反应条件温和，反应具有高选择性，避免了难分离杂质的产生，反应收率高，产品纯度高，适合于工业化生产。

实施例1