[发明专利]一种氟氯西林钠化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟氯西林钠化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

氯氟西林钠(Flucloxacillin Sodium)，化学名称为(2S，5R，6R)-6-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-1，2-恶唑-4-甲酰]氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐，分子式C₁₉H₁₆ClFN₃NaO₅S，分子量475.85结构式：

氟氯西林钠是一种半合成的耐青霉素酶的青霉素，它是青霉素的异恶唑衍生物，在化学结构上与目前临床所用的其它三种异恶唑青霉素(氯唑西林，双氯西林，苯唑西林)相似。主要通过抑制细菌细胞壁的生物合成，加速细菌细胞壁的分解，从而起到抗菌作用。对青霉素敏感的致病菌如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌，单核细胞增多性李斯特菌、白喉棒状杆菌、淋球菌及脑膜炎球菌亦有不同程度的抗菌作用。

临床上，主要适用于耐青霉素的葡萄球菌和对本品敏感的致病菌引起的感染。皮肤软组织感染：脓肿、痤疮、湿疹、疖、蜂窝组织炎、皮肤溃疡等；皮肤软组织感染：烧伤、中耳炎、外耳道炎、皮肤移植保护、手术预防用药等；呼吸道感染：肺炎，脓胸，肺脓肿，鼻炎、咽炎、扁桃体炎等；内科感染：心内膜炎，脑膜炎，急性肠胃炎等；妇科感染：败血症性流产、产妇期感染、阴道炎、盆腔炎、附件炎等；外科感染：阑尾炎、手足感染、甲沟炎、胆囊炎、乳腺炎等；其它感染：败血症、奈瑟氏感染、骨髓炎、口腔科感染、尿道炎、前列腺炎等泌尿系统感染。

文献报道以2-氯-6-氟苯甲醛为原料，经肟化、氯化、环合、水解、酰氯化合成了目的物3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基4-异嗯唑甲酰氯，然后再以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基4-异嗯唑甲酰氯为中间体合成氟氯西林钠。

然而上述方法制备的氟氯西林钠纯度不高，所提供的产物处理或纯化方法是有机化学合成中的常规方法，这些方法本身很少能够获得95％或以上的纯度。

专利文献CN101475578A公开了一种氟氯西林钠化合物及其制备方法，先将N’N-二苄基乙二胺盐和氟氯西林酸混合反应生成盐，然后再用阳离子交换树脂置换得到氟氯西林钠，其产率不高，而且离子交换树脂。但是离子树脂交换柱的纯化方法，会由于使用离子树脂交换柱会引入杂质离子，影响其纯度。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的氟氯西林钠纯度低的缺陷，本发明提供了一种氟氯西林钠化合物的精制方法。

本发明提供的精制方法所针对的氟氯西林钠是目前已知的合成方法所制得的氟氯西林钠粗品或者市售的氟氯西林钠原料药，以下统称为本发明采用的原料氟氯西林钠。

本发明人经过长期研究，令人惊奇地发现，碱金属或碱土金属烷氧化物可以除去部分杂质并提高产率，中性氧化铝色谱柱特别意外地适合氟氯西林钠的纯化，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料氟氯西林钠的纯度：

步骤1，将原料氟氯西林钠溶于水中，加入与水不互溶的溶剂，进行萃取，然后分离掉含有杂质的有机相，获得初级提纯的含有氟氯西林钠的水相；

步骤2，向上述水相中加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理，在处理过程中任选进行加热，然后降温，过滤，获得的滤液即为二级提纯的含有氟氯西林钠的水溶液；

步骤3，上述溶液通过制备型中性氧化铝色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液中氟氯西林部位，减压浓缩，真空干燥，获得三级提纯的氟氯西林钠。

以下具体描述本发明。

步骤1，将原料氟氯西林钠溶于水中，加入与水不互溶的溶剂，进行萃取，然后分离掉含有杂质的有机相，获得初级提纯的含有氟氯西林钠的水相。

所述的有机溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、环己烷中的一种或几种，优选为乙醚。

按体积计，每次萃取时有机溶剂的量为水体积的25％-50％，萃取2-3次，为了充分萃取，先进行搅拌，然后通过分液除去含有杂质的有机相。