[发明专利]罗苏伐他汀的制备方法

说明书

技术领域

 本发明涉及一种药物化合物的制备方法，尤其涉及罗苏伐他汀的制备方法。

背景技术

 血管疾病是目前严重危害人类健康的疾病之一，近年来，该类疾病的发病率和死亡率都呈明显上升态势，据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500万人死于心脑血管疾病，在我国，心脑血管疾病发生率高达8%，死亡率接近总死亡率的50%；平均每20分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡。心脑血管疾病主要根源于动脉粥样硬化，而80%以上的动脉粥样硬化由高脂血症造成。据调查，15-69岁作过血脂检查的人群中，高脂血症者占40%。　

高血脂症是指血清中胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和（或）低密度脂蛋白（LDL）过高和（或）血清高密度脂蛋白（HDL）过低的一种全身脂代谢异常。20多年以来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经证实，降低血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）能够显著降低心血管病发病率、病死率及总死亡率。而近年来，相继开发上市的新型他汀类调脂药物，能够有效的降低血清低密度脂蛋白（LDL-C）血胆固醇，从1994年以来，相继发表了5项具有里程碑意义的大规模临床研究（4S、WOSCAPS、CARE、LIPID、AFCAPS 、TexsCAPS），其结果都一致证实：应用他汀类降脂药物能明显降低血浆胆固醇（主要是LDL-C）水平，同时能显著降低冠心病人群和非冠脉事件发生率和冠心病病死率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低LDL-C已成为冠心病防治的重要措施之一。

罗苏伐他汀（Rosuvastatin　Calcium；罗苏伐他汀）为日本盐野义（大阪Shionogi公司）研制开发，1998年4月转让给英国Zeneca公司，并且命名为罗苏伐他汀。1999年2月在美国完成了该药的Ⅰ期，Ⅱa期与Ⅱb期临床验证，并加速了Ⅲ期临床验证。2000年12月AstraZeneca将罗苏伐他汀的商品名定为Crestortm。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，罗苏伐他汀都不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是迄今为止的最强效的降脂药物。

目前，罗苏伐他汀的合成工艺报道的早期的专利有EP0521471、JP1993178841、US5260440，后来在原工艺上有了很大的改进，其中报道的专利有WO2006/067456、WO2009/024323、WO2010/086438，但都存在工艺路线步长、收率低、成本高昂，其母核的合成需要九步反应，其中有两次氧化（DDQ和mCPBA）和一次还原反应（Dibal-H），原子效率（atomefficiency）差。mCPBA是过氧化物，存在严重安全生产隐患；Dibal-H还原需超低温反应，设备要求高，且污染大。因此，自主研发新的罗苏伐他汀母核的工艺路线，对于我国开发罗苏伐他汀的合成工艺有着非常重要的意义。

发明内容

 为了解决现有技术存在的上述不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种罗苏伐他汀的制备方法，缩短了反应步骤，由原工艺的九步反应，缩短为五步反应，除了大幅度提高生产效率、降低成本外，还避免了强氧化剂mCPBA的使用，提高了工艺的安全性。

本发明的技术方案，是这样实现的：

罗苏伐他汀的制备方法，由下述步骤组成：

步骤一：1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮的制备

以4-氟苯丙酮为原料，在碱性体系下，与异丁酸乙酯缩合得到1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮；

步骤二：4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺的制备

1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮，在碱性体系下，与1-甲基胍盐酸盐加热环合反应得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺；

步骤三：N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制备 

4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺与甲磺酰氯，在溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃、缚酸剂为吡啶或三乙胺的条件下，反应得到N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；

步骤四：N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制备

N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺经溴化剂溴化得到N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；