[发明专利]广谱抗真菌药氟康唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法，特别涉及一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法。

背景技术

真菌感染是一种常见病，一般分为浅表层感染和深部真菌感染，其中深部真菌感染危害性很大，严重的可以致人死亡。抗真菌药物以唑类药物为主，其中氟康唑于1990年经FDA批准在美国上市，二十年来该药已经在全球30多个国家上市，一直稳居抗真菌药市场领先地位，其疗效和应用范围已经得到了广大患者的肯定，因此对其生产工艺的改进，降低其生产成本，扩大其推广范围，造福更多的病患成为相应领域内科研工作者的工作重点。

在目前国内外相关文献中对氟康唑的合成方法主要分为两类，一类如文献（European Journal of Medicinal Chemistry 39 (2004) 579–592）、公开号CN1861582A发明专利及公开号CN1699351A发明专利中所述，以间二氟苯作为原料，依次与氯乙酰氯和1H-1,2,4-三氮唑反应后，再与三甲基碘化砜或者三甲基碘化亚砜反应生成环氧化合物中间体，最后再与1H-1,2,4-三氮唑进行开环反应生成氟康唑，该方法目前为国内生产厂家广泛采用的生产方法，但是该方法中需要用到三甲基碘化砜或者三甲基碘化亚砜，该原料价格昂贵，并且形成环氧化合物的收率不是很高，直接导致最终产品氟康唑的生产成本难以降低，影响其推广应用。

另一种如文献《氟康唑的合成》，华西药学杂志，2005年第20卷第3期，241-242；《氟康唑及其类似物的合成方法改进》，中国医药工业杂志，1990年第21卷第4期，152-153）中所提到，也采用间二氟苯作为原料，通过格式反应直接与1,3-二氯丙酮反应得到的中间体，然后再与1H-1,2,4-三氮唑反应制备得到氟康唑，但是方法各步收率较低，并且在与1,3-二氯丙酮的反应过程中选择性差，副产物较多，难以分离纯化，得到的产品质量较差，该方法暂时没有工业化前景。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术存在的生产成本高、产物收率较低、产品质量较差的问题，提供一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法，生产成本低，生产设备无特殊要求，反应条件温和、便于操作并无损环境，适合工业化推广。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 

     一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法，采用1H-1,2,4-三氮唑作为原料，先与多聚甲醛进行加成反应制得1-(羟甲基)-1H-1,2,4-三氮唑，然后1-(羟甲基)-1H-1,2,4-三氮唑与氯化亚砜进行氯化反应得1-(氯甲基)-1H-1,2,4-三氮唑，最后1-(氯甲基)-1H-1,2,4-三氮唑与镁形成格式试剂后，再与2,4-二氟苯甲酸乙酯反应制得氟康唑；

所述的制备方法反应流程式如下：

其中，式Ⅰ为氟康唑；式Ⅱ为1-(羟甲基)-1H-1,2,4-三氮唑；式Ⅲ为1-(氯甲基)-1H-1,2,4-三氮唑。本发明采用了国内普遍容易得到的化合物为原料，通过三步反应，制备得到氟康唑，本发明对生产设备无特殊要求，仅在原有设备上进行少量调整即可投入使用，各步反应条件温和，操作简便并无损环境，适合工业化推广。

作为优选，所述的制备方法的具体步骤如下：

（1）制备1-(羟甲基)-1H-1,2,4-三氮唑

按重量份计，在反应器中加入1H-1,2,4-三氮唑1份、1,2-二氯乙烷4~5份以及催化剂三乙胺0.05~0.15份，搅拌均匀后，加入多聚甲醛0.43~0.48份，然后继续搅拌升温至回流状态，反应4~6小时，冷却至室温，过滤收集析出的固体，烘干后即得1-(羟甲基)-1H-1,2,4-三氮唑；

（2）制备1-(氯甲基)-1H-1,2,4-三氮唑