[发明专利]广谱抗真菌药氟康唑的制备方法

权利要求书

1. 一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法，其特征在于：采用1H-1,2,4-三氮唑作为原料，先与多聚甲醛进行加成反应制得1-(羟甲基)-1H-1,2,4-三氮唑，然后1-(羟甲基)-1H-1,2,4-三氮唑与氯化亚砜进行氯化反应得1-(氯甲基)-1H-1,2,4-三氮唑，最后1-(氯甲基)-1H-1,2,4-三氮唑与镁形成格式试剂后，再与2,4-二氟苯甲酸乙酯反应制得氟康唑；

所述的制备方法反应流程式如下：

其中，式Ⅰ为氟康唑；式Ⅱ为1-(羟甲基)-1H-1,2,4-三氮唑；式Ⅲ为1-(氯甲基)-1H-1,2,4-三氮唑。

2. 根据权利要求1所述的广谱抗真菌药氟康唑的制备方方法，其特征在于：所述的制备方法的具体步骤如下：

（1）制备1-(羟甲基)-1H-1,2,4-三氮唑

按重量份计，在反应器中加入1H-1,2,4-三氮唑1份、1,2-二氯乙烷4~5份以及催化剂三乙胺0.05~0.15份，搅拌均匀后，加入多聚甲醛0.43~0.48份，然后继续搅拌升温至回流状态，反应4~6小时，冷却至室温，过滤收集析出的固体，烘干后即得1-(羟甲基)-1H-1,2,4-三氮唑；

（2）制备1-(氯甲基)-1H-1,2,4-三氮唑

按重量份计，在反应器中加入步骤（1）制得的1-(羟甲基)-1H-1,2,4-三氮唑1份和1,2-二氯乙烷10~13份，搅拌溶解后，用冰盐浴降温至0~10℃，然后采用滴加方式加入氯化亚砜4.8~6.1份，滴加过程中不断搅拌反应混合物，控制滴加速度使得滴加过程中反应混合物温度的不超过25℃，滴加完毕后撤去冰盐浴，自然升至室温后再加热至回流状态，反应2~4小时，反应结束后蒸馏得残余物，向残余物中加入8~12份1,2-二氯乙烷，搅拌条件下滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7~8，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到粗品1-(氯甲基)-1H-1,2,4-三氮唑；

（3）制备氟康唑

a、按重量份计，在反应器中加入步骤（2）制得的1-(氯甲基)-1H-1,2,4-三氮唑1.26~1.40份、无水四氢呋喃2~3份、镁屑0.25~0.29份和单质碘0.04~0.06份，加热至回流，反应2.5~3小时，制得1-(氯甲基)-1H-1,2,4-三氮唑格式试剂，待用；

b、按重量份计，在另一反应器中加入2,4-二氟苯甲酸乙酯1份，无水四氢呋喃2~3份，搅拌均匀后滴加上述制备好的1-(氯甲基)-1H-1,2,4-三氮唑格式试剂，滴加过程保持反应混合物的温度不超过50℃，滴加完毕后继续室温搅拌反应10~15小时，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，后用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠后，滤液升温至75~85℃蒸馏除去溶剂，得到氟康唑粗品，氟康唑粗品用质量浓度70~80%的异丙醇水溶液重结晶，得到成品氟康唑。

3.根据权利要求2所述的制备方方法，其特征在于：b步中乙酸乙酯的用量为2,4-二氟苯甲酸乙酯重量的2~4倍，萃取次数为2~3次。

4.根据权利要求2或3所述的制备方方法，其特征在于：b步中异丙醇水溶液的用量为2,4-二氟苯甲酸乙酯重量的2~4倍。