[发明专利]利拉鲁肽变构体及其缀合物

说明书

技术领域

本发明涉及利拉鲁肽变构体及其缀合物。

背景技术

利拉鲁肽是由丹麦诺和诺德公司研制的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，在分子结构、生物活性、作用靶点及免疫原性等方面与GLP-1相似。利拉鲁肽的分子结构与GLP-1(7-36)类似，不同之处在于：利拉鲁肽将GLP-1的第34位赖氨酸替换为精氨酸，并在第26位增加了一个棕榈酰脂肪酸侧链。

多肽类药物普遍存在体内半衰期较短，物理、化学稳定性较差，易被体内各种蛋白酶降解的特性。利拉鲁肽作为一种皮下注射制剂，半衰期约12~14h，需每天一次使用，能起到良好的降低血糖作用，但给患者身体、心理和经济带来较大的负担，限制了患者用药依从性。因此，对利拉鲁肽进行结构改造及开发新的剂型，从而延长其血浆周期和增加其系统性药物暴露，具有重要意义。

发明内容

为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种利拉鲁肽变构体及其缀合物，延长了半衰期，可有效地降低血糖浓度。

本发明首先提供一种利拉鲁肽变构体，其氨基酸序列为：X1-Ala-Glu-X2-Thr-Phe-X3-

X4-Asp-Val-X5-X6-Tyr-Leu-X7-Gly-Gln-Ala-X8-Lys(N-ε-(N-α-Palmitoyl-L-γ-glutamyl))-Glu-Phe-Ile-X9-Trp-X10-Val-Arg-Gly-Arg-X11；其中：X1为His或Cys；X2为Gly或Cys；X3为Thr或Cys；X4为Ser或Cys；X5为Ser或Cys；X6为Ser或Cys；X7为Glu或Cys；X8为Ala或删除；X9为Ala或Cys；X10为Leu或Cys或D-Ala；X11为Gly或Cys或Gly-Gly。

采用上述技术方案，利拉鲁肽变构体保留了利拉鲁肽的生物学活性，可有效地降低血糖，且延长了半衰期，为患者提供了更多的药物选择余地。

作为本发明的进一步改进，所述利拉鲁肽变构体的氨基酸序列为：His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Cys-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(N-ε-(N-α-Palmitoyl-L-γ-

glutamyl))-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly，所述X5为Cys。

作为本发明的进一步改进，所述利拉鲁肽变构体的氨基酸序列为：His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Lys(N-ε-(N-α-Palmitoyl-L-γ-glutamyl))-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly，所述X8删除。

作为本发明的进一步改进，所述利拉鲁肽变构体的氨基酸序列为：His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(N-ε-(N-α-Palmitoyl-L-γ-

glutamyl))-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-D-Ala-Val-Arg-Gly-Arg-Gly，所述X10为D-Ala。

作为本发明的进一步改进，所述利拉鲁肽变构体的氨基酸序列为：His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(N-ε-(N-α-Palmitoyl-L-γ-

glutamyl))-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-Gly，所述X11为Gly-Gly。

相应的，本发明还提供一种利拉鲁肽变构体的制备方法，包括如下步骤：

A）2-CTC树脂用DMF洗涤2~3次，用DMF溶胀30分钟；

B）称取N端Fmoc保护的氨基酸，加入有机碱DIEA，活化3~5分钟，加入反应柱反应1~3小时；

C）用体积比为1:4的哌啶和DMF混合液（DBLK）脱除Fmoc保护基20分钟，用茚三酮方法检测Fmoc是否脱除完全，树脂有颜色，表明Fmoc已脱除；