[发明专利]1,2,3-三氮唑-4（5）羧酰胺类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体地涉及具有式(I)结构特征的1，2，3-三氮唑-4(5)羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其前药分子，在制备药物中的应用。 

背景技术

流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的一种常见的急性呼吸道传染病，以冬春季多见。据世界卫生组织公布的数据显示，流感会导致总人口5％～15％的人感染，，300万-500万患者因此发生肺炎、心肌炎、呼吸衰竭等并发症，25万-50万患者因而死亡；我国每年有超过10％的人感染流感。年龄小于两岁的婴儿、大于65岁的老人和其他免疫力低下的人是感染流感后发生严重病情或造成死亡的高危人群。注射流感疫苗仍然是预防流感的最主要方式。然而，由于流感病毒具有广泛的宿主和多个分段的基因组，在其感染和复制的过程中容易发生基因突变或基因重组而产生变种，因此，我们很难获得对流感具有稳定而且持久的免疫能力。目前使用的流感疫苗对流感的预防效率仅达60％-70％，对老年人或伴发基础疾病者保护力仅为40％。临床上，还是以药物治疗流感为主，尤其是在流感爆发期间，药物治疗显得尤为重要。

目前临床应用的抗流感药物主要有M2离子通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂两大类。M2离子通道阻滞剂类药物有金刚烷胺和金刚乙胺两种。该类药物通过改变宿主细胞的表面电荷，调节宿主细胞的PH值，抑制病毒M2通道的打开，阻止了病毒释放核酸，从而抑制病毒的繁殖。但该药物具有明显的中枢神经系统等副作用，同时，使用该类药物治疗流感约有三分之一的患者出现了耐药现象，并且存在金刚烷胺和金刚乙胺两种药物交叉耐药的情况。该类药物的适用性比较窄，只对甲型流感有效，因此，在临床上，该类药物的使用受到了限制。神经氨酸抑制剂类药物主要有扎那米韦(Zanamivir)和奥司他韦(Oseltamivir)两种。该类药物能够竞争性的与流感病毒神经氨酸酶的活性位点结合，进而干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少流感病毒的复制。神经氨酸酶抑制剂类药物是目前最为有效的治疗流感的药物之一。然而，该类药物同样面临着中枢神经系统等毒副作用的困扰，并且，该类药物的耐药株也被分离出来了。面对具有高突变率的流感病毒，和现有药物的毒副作用的困扰，因此，开发新型高效，低毒的抗流感药物变得十分的紧迫和重要。 

流感病毒是一种RNA病毒，其遗传物质RNA主要依赖核蛋白运输到宿主细胞核内进行复制和重组。因此，只要能抑制病毒核蛋白进入细胞核内，就能有效的抑制流感病毒的复制。2010年Ricard Y Kao(Nature Biotechnology Vol.28No.6)和Ching-Yao Su(PNAS Vol.107No.45)分别报道了以核蛋白为靶点的小分子抑制剂能够有效的抑制流感病毒的复制。 

发明内容

本发明的目的之一是提供1，2，3-三氮唑-4(5)羧酰胺类化合物在制药中的应用。 

实现上述目的的技术方案如下： 

具有式(I)结构的1，2，3-三氮唑-4(5)羧酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立 体异构体或其前药分子： 

在(I)结构中Ar₁可在1，2，3-三氮唑的1位或3位两个位置取代，具体结构特征如下： 

其中n＝0，1，2，或3； 

Ar₁或Ar₂任选自： 

可任被0，1，2或3个任选自E，Cl，Br，I，Me，Et，OMe，OEt，OiPr，CN，NO₂，OH，NH₂，OMOM，CF₃，Ac取代基取代的苯基； 

R任选自： 

1.H； 

2.F，Cl，Br，I； 

3.甲基，乙基，异丙基，叔丁基； 

4.苯基； 

5.三氟甲基； 

以上所述苯基可任选被0，1，2或3个任选自F，Cl，Br，I，Me，Et，Me，OEt，OiPr，CN，NO₂，OH，NH₂，OMOM，CF₃，Ac取代基取代。 

本发明的另一目的是提供一种式(I)结构的1，2，3-三氮唑-4(5)羧酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子的新应用。 

具体技术方案如下：