[发明专利]非索非那定中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药精细化工领域，具体地说涉及一种非索非那定中间体2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯的合成方法。

背景技术：

非索非那定(fexofenadine) ,化学名( ±) - 4 - [ 1 - 羟基- 4 - [ 4 - (羟基二苯基甲基) - 1 -哌啶基] -丁基] -α,α- 二甲基苯乙酸盐酸盐,是新一代的无镇静副作用的H1 -受体型的抗组胺药,适用于季节性变应性鼻炎。该产品由Hoechst Marcon Roussel 公司研制开发，它和同类产品相比，具有良好的疗效和极低的毒副作用。它是由关键中间体2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯（式Ⅰ）经水解、还原、成盐而得。其结构式如下：

式Ⅰ 

式Ⅰ中，其中R为氢或1-6个碳原子的直连或支链烷基。

目前，已有大量与中间体2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯（式（Ⅰ））有关的哌啶衍生物的合成工艺专利，主要有：

1、世界专利WO9321156公开了以α,α-二甲基苯乙酸为原料合成式（Ⅰ）的方法，该方法路线较长，而且使用氢化铝锂作还原剂、高碘酸等作氧化剂，成本高，不利于工业化生产。

2、欧洲专利EP1260505  

     。

该发明是对文献J. Org.. Chem. 1994，59，2620-2622合成路线的改进，采用PtCl₂作催化剂，选择性氧化三键得到羰基，避免了使用HgO带来的副产物。该路线使用的催化剂较昂贵。

3、美国专利US20100228034也是对文献J. Org.. Chem. 1994，59，2620-2622合成路线的改进，该发明采用金的配合物作催化剂，极大的提高了收率，降低了副产物的含量，催化剂的用量较低。但催化剂的制备及其昂贵的价格限制了其在工业生产中的应用。

4、美国专利US2011071295公开了合成式（Ⅰ）一种方法，该方法是将不同的片段结合而成式（Ⅰ），很好的解决了间位异构体的控制问题，但使用到昂贵的Pd催化剂，而且有的反应步骤中使用到HgO氧化三键得到羰基，副产物多，工业化困难。

5、美国专利US4254129、US6348597合成路线较短，缺点是傅克反应的产物及其后续反应的化合物存在间位异构体的问题，分离纯化产物异构体困难。

基于现有技术存在的上述缺陷，申请人作出本发明。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是提供生产工艺简单，生产成本低，间位异构体含量低， “三废” 少的非索非那定中间体的制备方法。

本发明的合成路线如下： 

    式中：R₁，R₂为1-6个碳原子的直链烷基或支链烷基。

本发明的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1、以α,α-二甲基苯乙酸为原料，经酯化合成为α,α-二甲基苯乙酸酯（Ⅱ）；

2、将步骤1制备的α,α-二甲基苯乙酸酯（Ⅱ），经傅克反应合成中间体4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯（Ⅲ），利用α,α-二甲基苯乙酸酯（Ⅱ）的定位效应，和引入的两个甲基增加空间位阻，使对位产物增加、间位异构体减少，从而提高产品的纯度；

3、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯（Ⅲ）经酸水解得4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸（Ⅳ）；

4、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸（Ⅳ）经纯化得到4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸（Ⅴ），纯化后，产品纯度达到90%以上，间位异构体为1-10%；

5、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸（Ⅴ）经酯化合成为4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯（Ⅵ）；