[发明专利]非索非那定中间体的制备方法

权利要求书

1.一种式1所示的非索非那定中间体2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯的制备方法， 

式Ⅰ

式Ⅰ中：R为氢或1-6个碳原子的直链、支链烷基；

其特征在于，包括以下步骤：

（1）、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯经酸水解得4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸；

（2）、将制备的4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸进行精制、纯化后，产品纯度达到90%以上，间位异构体为1-10%；

（3）、将纯化后的4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸经酯化合成为4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯；

（4）、4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯和4-哌啶二苯基甲醇反应，生成2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯。

2.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于：步骤1所述的4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯由以下制备而得：以α,α-二甲基苯乙酸为原料，经酯化合成为α,α-二甲基苯乙酸酯；将合成的α,α-二甲基苯乙酸酯，经傅克反应合成中间体4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯。

3.如权利要求2所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于：所述的酯化合成α,α-二甲基苯乙酸酯反应中，所用醇为1-6个碳原子的直连或支链烷基醇，催化剂为浓硫酸，浓硫酸、α,α-二甲基苯乙酸和醇的重量比为0.05～0.2：1:2～6。

4.如权利要求2所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于：所述傅克反应中，催化剂为三氯化铝，α,α-二甲基苯乙酸酯、4-氯丁酰氯和三氯化铝的物质的量之比为1:1.0～1.1:2.0～2.2，所用溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷、硝基苯、二硫化碳、氯仿的任意一种或几种；反应温度为20～25℃。

5.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于：步骤1的酸水解反应，水解体系为H⁺/冰醋酸和水，或H⁺/1,4-二氧六环，H⁺为浓盐酸或硫酸，反应时间为2～48小时，反应温度为70～75℃。

6.如权利要求5所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于：步骤1的酸水解反应，水解体系为浓盐酸/冰醋酸和水，浓盐酸、冰醋酸和水重量比为1:2～2.8:0.4～0.6。

7.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于：步骤2所述的精制工序包括萃取洗涤和重结晶，萃取剂选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾任意一种或几种的水溶液，萃取剂质量浓度为1～30%；重结晶溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚的任意一种或几种，结晶温度为8～20℃。

8.如权利要求7所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于：所述萃取剂为碳酸氢钾，4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸、碳酸氢钾物质的量之比为1:1.5～2.5。

9.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于：步骤4中，4-[4-氯-1-丁酰基]- α,α-二甲基苯乙酸酯（Ⅵ）、4-哌啶二苯基甲醇、碳酸氢钾、碘化钾的物质的量之比为1:0.9～1.2:2.5～3.5:0.05～0.2，反应温度为溶液的沸点，反应时间为20～72小时。

10.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，酯化反应所用醇为1-6个碳原子的直连或支链烷基醇，反应温度为溶液的沸点，催化剂为浓硫酸，浓硫酸、α,α-二甲基苯乙酸和醇的重量比为0.05～0.2：1:2～6。