[发明专利]一种制备（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及医药莫西沙星侧链中间体的制备方法，具体涉及一种制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法。 

背景技术

莫西沙星(moxifloxacin)(化学名称：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-[4aS，7aS)-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉酸)系德国Bayer公司研发的第四代氟喹诺酮类抗生素，具有广泛的抗菌作用，能有效的治疗多种细菌引起的感染，对革兰阳性菌，包括链球菌、黄金色葡萄菌、酿脓链球菌，比司帕沙星和环丙沙星具有更好抗菌活性。式I是莫西沙星的侧链，即合成莫西沙星的关键中间体(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶。 

结构如式I化合物的合成方法有以下几种： 

美国专利US5770597公布了如下方法： 

该方法起始原料廉价易得，但是反应步骤繁多，过程复杂，使用价格昂贵且极易燃的试剂四氢铝锂，要求反应溶剂绝对无水，反应后氢化铝锂的处理会有大量热量放出 同时释放出氢气，随时有爆炸的危险，处理后的铝离子常会形成胶体，增加过滤和萃取的难度。这种方法只适合实验室小批量制备，不易于实现工业化生产。 

中国医药工业杂志，2004，35(3)129-131；药物莫西沙星中间体的合成研究(浙江大学硕士论文)，徐亮2005；抗菌药物莫西沙星的合成(太原理工大学硕士论文)，翟红2007；专利EP0350733、WO201012277大致采用以下路线： 

该路线在对吡啶环加氢时有两种方法，一种是先用Ru/C催化剂破坏吡啶的双键结构，再用Pd/C催化剂还原，需要分两次加氢还原，所需时间分别为22小时和7小时，此工艺过程复杂，所需时间也长。另外一种加氢方法是用钯碳作催化剂在8Mpa压力下于85℃加氢14小时，该方法所需温度较高，压力也高，对设备要求苛刻且在高温高压下有副反应发生。该路线在还原酰亚胺为胺的过程中，用到氢化铝锂或红铝，二者不但价格昂贵，而且反应活性高，遇到潮气或溶剂中含有微量水会立即着火甚至发生爆炸，另外淬灭反应时容易形成胶体，后处理非常困难。在最后一步加氢脱去苄基保护基时，仍需要高温高压下反应16小时，对设备要求较高。综上所述该路线也不适合工业化生产。 

鉴于以上合成工艺存在的弊端，制备莫西沙星的关键中间体式I化合物依然是本领域技术人员所关注的课题。 

发明内容

本发明目的在于提供一种适合工业化生产的莫西沙星医药中间体(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法。 

发明人经过深入细致的研究，提出了以下新工艺路线：以吡啶二羧酸为原料经过脱水、氨解、环合、吡啶环加氢、酰亚胺还原、手性拆分、氨基酰胺化、加氢脱苄基、脱酰胺基得到如式I所示的莫西沙星关键中间体。 

本发明的技术方案如下： 

一种制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，反应式如下： 

操作步骤如下： 

1).式VIII所示的化合物吡啶二羧酸脱水后与苯胺反应制备式VII所示的化合物6-苄基-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7-二酮，在酸性溶剂中、钯碳催化剂存在下催化加氢制备式VI所示的化合物6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮； 

2).以金属硼氢化物的复配物为还原剂还原化合物VI中的酰亚胺基团，制备式V所示的化合物6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶；所述的金属硼氢化物的复配物选自金属硼氢化物与碘、酸或甲醇的复配物； 

3).将化合物V进行手性拆分得到式IV所示的化合物(S，S)-6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶； 

4).在溶剂和缚酸剂存在下、利用酰氯或酸酐将化合物IV上的亚胺酰胺化，制备式III所示的化合物； 

5).在有机溶剂中常温、常压钯碳催化氢解脱去化合物III的苄基，制备式II所示的化合物； 

6).在强碱或强酸作用下脱去化合物II的酰胺基团，得到式I所示的(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶。 

本发明的制备方法具体包括如下步骤：