[发明专利]一种制备（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法

权利要求书

1.一种制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，反应式如下：

操作步骤如下：

1).式VIII所示的化合物吡啶二羧酸脱水后与苯胺反应制备式VII所示的化合物6-苄基-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7-二酮，在酸性溶剂中、钯碳催化剂存在下催化加氢制备式VI所示的化合物6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮；

2).以金属硼氢化物的复配物为还原剂还原化合物VI中的酰亚胺基团，制备式V所示的化合物6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶；所述的金属硼氢化物的复配物选自金属硼氢化物与碘、酸或甲醇的复配物；

3).将化合物V进行手性拆分得到式IV所示的化合物(S，S)-6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶；

4).在溶剂和缚酸剂存在下、利用酰氯或酸酐将化合物IV上的亚胺酰胺化，制备式III所示的化合物；

5).在有机溶剂中常温、常压钯碳催化氢解脱去化合物III的苄基，制备式II所示的化合物；

6).在强碱或强酸作用下脱去化合物II的酰胺基团，得到式I所示的(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)所述的催化剂选自5％钯碳或10％钯碳，催化剂的用量相对于式VII化合物6-苄基-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7-二酮的质量比为1∶10～100；所述的酸性溶剂中含有质量浓度为1～100％的有机酸或1～20％的无机酸，余量为水或有机溶剂；所述的有机酸选自三氟乙酸、乙酸、丙酸或丁酸；所述的无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或二氧六环；溶剂用量相对于式VII化合物的质量比为5～100∶1；反应压力1～10MPa；反应温度20～100℃；反应时间1～10小时。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的酸性溶剂选自三氟乙酸、乙酸、丙酸、丁酸、盐酸、硫酸或磷酸的水溶液，溶剂用量相对于式VII化合物的质量比为5～20∶1；反应压力2～4MPa；反应温度20～40℃；反应时间1～4小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)所用的溶剂选自无水乙醇、无水甲醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合物，溶剂用量相对于式VI所示的化合物6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的质量比为1～50∶1；所述的金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、氰基硼氢化钠或其混合物；金属硼氢化物用量相对于式VI所示的化合物的摩尔比为1～10∶1；金属硼氢化物的复配物中金属硼氢化物与复配剂碘、酸或甲醇的摩尔比为1∶1～5；当采用酸作复配剂时，所述的酸选自醋酸、三氟乙酸、稀硫酸或路易斯酸。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤2)中溶剂用量相对于式VI所示的化合物的质量比为1～10∶1；金属硼氢化物用量相对于式VI所示的化合物的摩尔比为1～5∶1。反应温度为-10～100℃；反应时间为1～24小时。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3)中将式V所示的化合物6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶在极性溶剂中与手性拆分剂成盐，形成非对应异构体，进而拆分得到式IV所示的化合物(S，S)-6-苄基-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶；所述的手性拆分剂选自(S)-扁桃体酸、(R)-扁桃酸、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、L-古龙酸，D-古龙酸、L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸；拆分剂用量相对于式V所示的化合物的摩尔比为1～3∶1；所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或上述溶剂的混合物，溶剂用量相对于式V所示的化合物的质量比为5～10∶1。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤3)中所述的手性拆分剂选自(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、L-古龙酸、D-古龙酸、L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸。