[发明专利]一种多功能性阿霉素前体药物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于新药制备技术领域，具体涉及一种多功能性阿霉素前体药物，其制备方法及阿霉素前体药物在癌细胞靶向、pH刺激响应、抑制癌细胞活性方面的应用。

背景技术

阿霉素(DOX)是一种光谱型抗肿瘤抗生素，它可以抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用相对最强，对多种肿瘤均有显著作用，属于周期非特异性的药物，对各个生长周期中的肿瘤细胞均具有杀灭作用。临床上广泛应用于乳腺癌、肺癌、卵巢癌、成骨肉瘤、神经母细胞瘤、膀胱瘤、甲状腺瘤、、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、前列腺癌软组织肉瘤、治疗急性淋巴细胞白血病、睾丸癌、绒毛膜上皮癌、胃癌、肝癌等。但是它与大多数抗肿瘤药物一样，易产生耐药性，并且对癌细胞的选择性差，在与病变细胞作用的同时对非病变细胞的组织也会产生毒副作用，其副作用包括恶心、脱发、白血球减少、局部会出现淤血、易产生对光敏感、排尿变色等一系列的毒副作用，因此在临床应用中遭遇瓶颈。由此提出了肿瘤的靶向性治疗以及对药物的控制释放，尽可能减少药物对正常细胞的损伤。靶向是指将用作治疗的药物选择性地集中在病变组织中，因此对正常组织的伤害可降至最低，控制释放是指药物在特定的环境下进行释放，在未到达该条件时几乎不释放甚至零释放。

医药治疗方面现代纳米技术已有着广泛的应用。纳米粒子与药物结合后对肿瘤细胞的靶向定位，经修饰的纳米粒子与靶向细胞(即癌细胞)受体特异性结合对恶性肿瘤细胞过度表达，可大大增加药物的治疗的效果，最大的降低对正常细胞的副作用，但现在的技术多注重于对癌细胞的选择靶向性，而忽视了在患病细胞的病理生理区的释放。半导体量子点作为生物纳米探针有着卓越的品质。近年来，量子点作为探针分子以及用作纳米药物载体已有诸多报道，O.C.Farokhzad等人在Nano Lett.上发表的(2007年，3065-3070页)以CdSe/ZnS核结构的量子点作为阿霉素的载体，但镉量子点明显的细胞毒性限制了该体系在生物医学中的应用。ZnO以其价格低廉、良好的生物相容性等特点成为了理想的生物材料，尽管如此，ZnO纳米粒子的制备一直是具有挑战性的课题。Ying-Song Fu等人在J.Am.Chem.Soc.(2007年，16029-16033页)杂志上报道了表面修饰油酸分子的ZnO纳米粒子有强的蓝光发射，但产物的疏水性限制了其在生物医学领域应用。因此制备具有良好水溶性、生物相容性、能靶向至病灶并释放等特点的纳米药物体系仍面临着巨大挑战。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种利用ZnO纳米粒子与阿霉素通过共价键结合的功能性阿霉素前体药物、其制备方法，及该前体药物在靶向癌细胞方面、pH刺激响应方面和抑制癌细胞活性方面的应用。

本发明制备的ZnO纳米粒子尺寸均一，通过对量子点表面进行配体交换反应使ZnO纳米粒子水溶性好、量子产率高、单分散。本发明降低了对正常细胞的毒性，提高了药物的靶向性，为抗癌药物的探究提供了新的思路。

目前，大量的研究证明叶酸受体的数量和活性在多数肿瘤细胞中远远超过正常细胞，因此癌细胞叶酸受体受到广泛关注，叶酸化合物可以被用作对肿瘤细胞的靶向分子。本专利将ZnO量子点表面修饰官能团后，嫁接了叶酸分子，使得该ZnO纳米粒子具有了对癌细胞靶向作用。此外正常组织环境中的pH值为中性至弱碱性(约为7.4)，但肿瘤细胞周围环境pH值约为6.0，而肿瘤细胞内部环境，如溶酶体和内涵体中pH值约4.5～6.5，因此该ZnO纳米粒子在此酸度值时可以迅速溶解并释放药物，而在pH7.4时稳定存在，因此利用该载药体可以实现对pH的响应释放。

本发明所述的多功能性阿霉素前体药物，其特征在于：为ZnO纳米粒子与阿霉素的络合物，ZnO纳米粒子表面的Zn²⁺与阿霉素药物分子络合形成一种新的前体药物，在阿霉素前体药物中阿霉素的质量担载量4％～20％，同时癌细胞靶向分子嫁接于ZnO表面，进而可以实现药物对癌细胞靶向传输。

本发明所述的多功能性阿霉素前体药物，其制备方法如下：

第一步：合成ZnO纳米粒子