[发明专利]2-甲基-2-乙酰氧基-3-丁烯-1-醛的制备方法及其中间体半缩醛

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体半缩醛化合物的合成方法，具体地说，涉及一种新化合物3-甲基-3-乙酰氧基-4-甲氧基-4-乙酰氧基-1-丁烯7(简称半缩醛7)，并提供其制备方法和以此半缩醛7为关键中间体制备醛8的方法。

背景技术

维生素A(V_A)及其衍生物是一类重要的药品，其中V_A的羧酸酯类衍生物如V_A乙酸酯和棕榈酸酯等广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。世界上各大公司的产品均以V_A羧酸酯为主(《化工百科全书》编辑委员会，化工百科全书，化学工业出版社，1996年第一版，Vol.16，P719-729)，4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(以下简称五碳醛)是以Wittig反应为特征的C₁₅+C₅路线合成V_A酯的关键中间体，因此对五碳醛的合成研究具有重要的理论意义和应用价值。参见反应式1。

反应式1

文献关于五碳醛的合成报道很多，七十年代中期BASF公司报道了它的工业合成方法(参见反应式2)：以丙酮醛缩二甲醇2为原料，与乙炔缩合得叔醇3，然后将三键还原为双键得到4，再将叔醇酯化，重排为4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛缩二甲醇，最后缩醛水解得到目标产物C5醛1(Pommer H，Nurrenbach A.Industrial synthesis ofterpene compounds[J].Pure Appl Chem，1975，43：527)。关于中间体叔醇4和酯化物5的其他合成方法也有些文献报道(Michael J.K.，Beverly A.P.Polyene compounds：US，4256878[P].1981-03-17.ZutterU.Herstellung eines zwischenproduktes zum Vitamin A Acetat：EP，068735[P].1995-04-19.Harald L.，Axel N.，Bernd M.Verfahren zurHerstellung von Carbonsaureestern des β-Formyl-crotylakohols mittelseiner Allylumlagerung：DE，2840125[P].1980-03-04.)。

反应式2

该路线早已实现了工业化，具有重要意义，但其缺点是路线较长，操作繁琐，因此关于此路线还有改进的空间；例如可直接采用溴乙烯或氯乙烯的格氏试剂与2缩合得到叔醇4，代替原有的缩合、还原两步(Tetrahedron Letters，45(1)，107-109；2004；Journal of OrganicChemistry，54(18)，4273-5；1989)。

本发明人在对上述路线进行研究时，意外地发现在叔醇的酯化时，很容易生成新化合物3-甲基-3-乙酰氧基-4-甲氧基-4-乙酰氧基-1-丁烯7(简称半缩醛7)，此半缩醛易水解得到醛8，再重排就可以得到目标产物五碳醛1，其中，由醛8水解制备五碳醛1的技术见沈润溥等的专利报道(中国发明专利，申请号：201110179787.9)。新化合物半缩醛7的制备及以其为中间体进一步制备具有重要工业意义的五碳醛1路线如下反应式3：

反应式3

新工艺以简单易得的丙酮醛缩二甲醇为原料，只需四步反应即可制备得到五碳醛1；路线简捷，原料易得，极具工业价值。新化合物半缩醛7是该路线承上启下的关键中间体。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新化合物3-甲基-3-乙酰氧基-4-甲氧基-4-乙酰氧基-1-丁烯7(简称半缩醛7)，并进而提供其制备方法和以此半缩醛7为关键中间体制备醛8的方法。醛8可以作为维生素A关键中间体五碳醛1的原料，也可以作为其它用途的医药化工中间体。

为此，本发明提供了一种如式8所示的2-甲基-2-乙酰氧基-3-丁烯-1-醛的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

步骤1)：式4所示的叔醇化合物与乙酸酐在酸催化、无水惰性溶剂、温度10～30℃条件下进行酯化反应制得式7所示的半缩醛化合物；

步骤2)：所述半缩醛化合物在无机酸水溶液和温度50～100℃条件下水解制得式8所示的醛。参见反应式4。

反应式4