[发明专利]一种含硫酸氢氯吡格雷的片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含抗血小板聚集药物的口服固体制剂，特别涉及一种含硫酸氢氯吡格雷的片剂及其制备方法。

背景技术

心脑血管血栓性疾病是我国的常见病，也是我国人的重要死因。我国心肌梗塞平均发病率约为42人/10万人；而且随着营养状况的改善，发病率呈增长趋势。我国也是脑血栓病人高发地区，目前患病人数已超过800万，每年新发病例约150万人，每年死亡者达100多万，在存活者中，约25％的人不同程度地丧失劳动力，其中重度致残高达40％以上。目前，氯吡格雷、阿司匹林是心脑血管病中抗血栓治疗的主流药物。

硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen Shlfate)是一种具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，化学结构与噻氯匹定(Ticlopidine)类似，其作用机理是通过阻止二磷酸腺苷与其血小板受体相结合，从而减少凝集的血小板数量。硫酸氢氯吡格雷适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者。该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗死，中风和血管性死亡)。

硫酸氢氯吡格雷的分子式为(C₁₆H₁₆ClNO₂S ·H₂SO₄，化学名称为2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐，其结构式如下：

目前，国内外临床上使用的是硫酸氢氯吡格雷的片剂。如法国塞诺非-安万特的波利维(规格为75mg氯吡格雷片)和深圳信立泰药业的泰嘉(规格为25mg氯吡格雷片)。然而硫酸氢氯吡格雷片剂的生产中存在的两个主要问题：(1)硫酸氢氯吡格雷具有羧酸酯结构，对湿热不稳定，容易水解脱脂，形成氯吡格雷酸。另外，欧洲专利EP1310245中报道了氯吡格雷与常用润滑剂硬脂酸镁之间的相互作用会加速氯吡格雷降解为氯吡格雷酸；(2)由于硫酸氢氯吡格雷原料的粘度较大，其片剂的生产过程中易出现严重的粘冲问题。

通过检索分析，为了解决上述问题，大量文献公开了硫酸氢氯吡格雷的固体口服制剂，尤其是片剂。WO2007035028公开了一种新型的(+)-氯吡格雷(clopidogrel)光学异构体的树脂酸盐复合物，其中(+)-氯吡格雷异构体与含有磺酸基的水溶性阳离子交换树脂相结合，然后作为原料压片以改善氯吡格雷的稳定性，但是树脂材料的造价高，显然提高了制剂的生产成本。EP1310245公开了一种硫酸氢氯吡格雷的固体口服制剂，以硬脂酸锌代替硬脂酸镁为润滑剂，解决了硬脂酸镁产生的不稳定性；US5520928通过采用硬脂酸替代硬脂酸镁，克服硬脂酸镁加速氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；为了解决同样的问题，WO0001364使用聚乙二醇代替硬脂酸镁；US4591592公开了将苯甲酸、酒石酸或富马酸及抗氧化剂与硬脂酸镁联合使用作为润滑剂，以提高制剂的稳定性，其中硬脂酸镁的用量非常少，仅为活性成分的0.008倍；WO2005070464公开了以氢化蓖麻油和羧甲基纤维素钠合用解决制剂的不稳定性。然而，由于除硬脂酸镁(熔点186℃)以外的润滑剂的熔点低，车间生产过程中因摩擦造成冲头热量高，易导致低熔点的润滑剂熔化，从而加剧了硫酸氢氯吡格雷片的粘冲问题。

发明内容

鉴于现有技术无法同时解决硫酸氢氯吡格雷片剂的稳定性问题和生产过程中的粘冲问题，本发明的目的在于提供一种含有硫酸氢氯吡格雷的片剂及其制备方法，以克服现有技术的缺陷。

本发明的目的是这样实现的：

一种含硫酸氢氯吡格雷的片剂，含有硫酸氢氯吡格雷微丸，所述的硫酸氢氯吡格雷微丸经包衣后被制备成片剂。

所述的硫酸氢氯吡格雷微丸由硫酸氢氯吡格雷、稀释剂和粘合剂制备而成，所述的稀释剂为甘露醇或/和微晶纤维素，所述的粘合剂为羟丙纤维素或聚维酮的无水乙醇溶液。

所述的硫酸氢氯吡格雷微丸经包衣后与润滑剂混匀压片，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇6000、硬脂酸、富马酸硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠和氢化植物油的一种或两种以上。

所述的硫酸氢氯吡格雷微丸经包衣后相比所述微丸增重1％-3％。

所述的硫酸氢氯吡格雷与稀释剂的重量比为1∶1.5-4。

所述的粘合剂为8％-10％羟丙纤维素的乙醇溶液或2％-5％聚维酮的乙醇溶液。

本发明还提供了一种制备硫酸氢氯吡格雷片剂的方法，包括在湿度低于30％的条件下按如下步骤操作：